登革病毒丝氨酸蛋白酶环肽类抑制剂的设计与合成

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登革病毒(Dengue Virus)是一种由伊蚊传播且能够引发登革热疾病的黄病毒属病毒。最新研究估计全球每年有3.9亿人感染登革病毒,但是至今没有疫苗或特效药物。毫无疑问,登革热已成为亟待解决的世界难题。  NS3是登革热病毒中重要的非结构蛋白。它的N端170个氨基酸残基可与辅因子NS2b蛋白共同形成丝氨酸蛋白酶结构域,在多蛋白处理和病毒复制中发挥重要作用。已经证明含有碱性氨基酸残基的多肽醛(Bz-Nle-Lys-Arg-Arg-H和Bz-Arg-Arg-H等)有良好的蛋白酶抑制活性。多肽环化可以提高其生物活性和成药性,且可以通过模拟多肽在体内的构象产生更好的结合。  本文针对NS2b/NS3的丝氨酸蛋白酶活性位点作为靶点,根据其结构特点和底物特性设计出含有醛基warhead的环肽类小分子化合物及其合理的合成路线。该合成以Fmoc-Lys(Cbz)-OH为原料,与N,O-二甲基羟胺缩合后以基于Fmoc的策略合成链式三肽中间体,与linker连接后脱去相应的保护基,然后用DPPA分子内缩合得到环肽化合物,最后经过Weinreb酰胺还原以及脱保护得到最终产物。通过条件优化大环内酰胺化的产率由30%提高到56%。由于三异丙基硅烷和三氟乙酸的离子氢化作用,脱保护的最初产物是环肽醇而非环肽醛,使用去除三异丙基硅烷的脱保护溶液最终成功地合成得到了目标产物。合成路线共12步,总产率约为2%。本文的工作对今后的合成具有重要的借鉴意义。
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