蛋白质与底物的相互作用对于生命活动的各个过程都有着重要意义,这一作用过程也与许多人类的疾病息息相关。通过研究蛋白质和底物间的相互作用能量和结合过程中的热点残基,我们可以更加深入地理解蛋白和底物相互作用的机制。结合自由能的准确计算是计算生物学中的一大挑战,在揭示结合机制以及分子识别中起着重要作用。在本论文中,我们使用丙氨酸扫描和相互作用熵结合（AS-IE）以及计算机蛋白质设计的方法分别分析和设计两个蛋白质和底物之间的相互作用。组蛋白甲基化参与基因的转录及调控过程,是一种重要的表观遗传方式,在细胞的分化发育和基因表达中也有重要影响。甲基化的修饰过程需要通过组蛋白甲基转移酶来催化,一般催化位点在组蛋白H3或者组蛋白H4上的精氨酸或赖氨酸残基。参与组蛋白甲基化的修饰酶按照功能可分为“书写器（Writers）”、“擦除器（Erasers）”和“识别器（Readers）”三种。在本文的第一部分中,我们对组蛋白甲基化的识别机制进行了研究,选取对组蛋白H3上K36me3有识别作用的PHF1蛋白及其同源蛋白MTF2,利用AS-IE的方法计算分析识别过程中的相互作用能量,总结出对识别过程起关键作用的残基,加深对组蛋白甲基化修饰识别过程的认识。本文研究的第二个体系是脂肪酶。脂肪酶是生物体中广泛存在的一种表面酶。它的主要作用是催化脂肪的水解,同时也具有酯化、转酯化等活性。脂肪酶在工业中的一个重要应用是从鱼油和植物油中富集多不饱和脂肪酸。多不饱和脂肪酸比如二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等对人体健康有益,包括降低胆固醇、改善心血管循环以及促进大脑发育等。通过对脂肪酶Lip K107进行改造设计从而提高它对多不饱和脂肪酸的反应能力,可以加深我们对脂肪酶底物选择性的认识。我们通过分子动力学模拟,分子对接等方法构造脂肪酶Lip K107与底物DHA/EPA合理的复合物结构。利用深度学习神经网络计算出脂肪酶口袋残基取20种天然氨基酸的概率后,用Rosetta对复合物相应范围内的残基进行突变设计,获得到一系列的突变氨基酸序列。之后利用MM/GBSA和相互作用熵的方法计算设计酶和底物的结合自由能。最后综合考虑Rosetta打分以及复合物的结合能筛选出合理的突变序列,将筛选出的序列通过实验进行验证。