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癌症是一种严重威胁人类生命和健康的疾病,其特征是细胞生长失控,组织损伤,侵蚀以及转移。根据美国癌症协会的预计,2012年将有1,638,910新增癌症病例,并有577,190例死于癌症。尽管今年癌症的死亡率已降低了0.6％,但总体死亡率仍不容乐观。目前,癌症仅次于心血管病成为威胁人类生命的二号死因,并在不久的将来将会跃居首位。近年来,由于现有药物严重的副作用,耐药性的增长以及有限可用的化学空间使得抗肿瘤药物的开发举步维艰,这对于寻找具有新骨架的化学药物实体提出了更高要求,同时也敦促我们发现新的高活性的化学实体。在课题研究中,我们报道了毛叶假鹰爪素C的新系列衍生物的设计与合成。 以2,4,6-三羟基苯乙酮为原料,碱性条件下制备三甲基取代产物,粗产品以少量甲醇洗涤后,以石油醚/乙酸乙酯重结晶可得纯净产物。此方法避免了繁琐的柱层析操作,使操作更加简便。 设计并完成了三条合成路线:一是通过2步反应制备4,4-二乙硫基-3-烯-2-丁酮,然后与DesmosdumotinC在乙酰氯催化下制得Des-C上的硫醇Micheal加成产物;二是通过Schotten-Baumann反应制备4-氨基酸酰胺苯甲醛,而后与4,6,6-三烷基-2-乙酰基-3-羟基-5-甲氧基-2,4-环己二烯酮羟醛缩合制备B环氨基酸酰胺修饰的衍生物;三是对以2,4,6-三羟基苯乙酮为原料,通过Vilsmeier-Haack反应在苯环上引入甲酰基,与碘甲烷反应引入甲基,与TMSCHN2反应实现O-甲基化,羟醛缩合制备目标化合物。 以人肺腺癌细胞株(A549),前列腺癌细胞株(DU145),人结肠癌细胞株(HCT-8),急性粒细胞白血病细胞株(HL-60),人脐静脉内皮细胞株(HUVEC),人口腔鳞癌颈淋巴结转移癌(GNM)作为抗肿瘤增殖抑制活性评价模型,对15个目标化合物进行了活性评价,其中1个目标化合物抗肿瘤活性高于Des-C,8个与Des-C活性相当,在此基础上进行了初步构效关系分析:C-5,C-6位结构保持是Des-C的药效团,B环引入氨基酸酰胺等刚性结构,对于Des-C的活性增长有利。