恶性肿瘤严重危害着人类健康,是导致死亡的主要疾病之一。传统抗癌药物因为缺乏作用靶标的选择性,存在较为严重的毒副作用,严重制约了药物的临床适应范围和疗效。随着药物研发技术和肿瘤发病机制研究的深入,抗癌药物的开发正在向高选择性靶标的方向发展。表观遗传学是研究基因在核苷酸序列不发生改变的情况下,基因表达了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。表观遗传调控包括DNA甲基化、RNA干扰、组蛋白修饰、染色质重组等。其中,组蛋白的乙酰化是组蛋白修饰的重要形式,在维持染色质的结构和功能方面,起着重要作用。组蛋白乙酰化水平由相互拮抗的组蛋白乙酰基转移酶(HATs)与组蛋白去乙酰化酶(HDACs)协调控制。HDAC家族目前发现了18个不同的亚型,且具有不同的细胞、组织定位。虽然HDAC在包括乳腺癌在内的多种恶性肿瘤中过表达,且与肿瘤的侵袭、浸润性呈正相关,但其亚型在各肿瘤发生发展过程中的表达和作用却并不相同。因此,开发高效、高选择性的HDAC抑制剂无论是对于疾病治疗,还有对于明确各亚型的作用都有重要的意义。本课题的研究对象是山东大学药学院方浩教授课题组设计、合成的新型HDAC抑制化合物6m、6p,通过体外细胞实验和体内裸鼠肿瘤模型相关研究共同探究了6m、6p的抗乳腺癌的药理作用。乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤。临床上高侵袭性、非激素依赖性乳腺癌丧失了雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR),较早发生侵袭和转移,且内分泌治疗往往无效。因此,迫切需要有效的治疗药物。MDA-MB-231细胞是非雌激素依赖性乳腺癌细胞的代表,我们选择这一细胞系进行了一系列相关研究。实验结果表明,6m、6p对乳腺癌MDA-MB-231细胞的增殖、凋亡、迁移等生物学行为具有明显的影响。6m、6p均可以促进MDA-MB-231细胞凋亡。尽管结构上只相差-CH=CH基团,6m可以使细胞周期停滞于G2／M期,6p则是导致细胞周期出现G1期的停滞。此外,我们通过Transwell小室迁移实验和划痕实验研究发现,它们还可以显著抑制MDA-MB-231细胞的迁移能力。进一步的动物实验研究显示,6m对裸鼠异种移植肿瘤的生长具有显著的抑制作用。因此,我们考虑6m、6p通过多通路发挥抗肿瘤作用,并且可能是通过降低EZH2(Enhancer of zeste homolog2)蛋白的表达发挥作用的。本课题研究对于明确化合物的药理学效应具有重要的意义,并且有助于指导今后目标化合物的设计,为开发新型抗肿瘤药物提供重要的前期实验基础。