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(1R,2S)-(-)-麻黄碱是一种用途广泛的药物,也是合成(1S,2S)-(-)-伪麻黄碱的原料。为防止土地沙漠化及满足日益增长的市场需求,本文对该药的生产工艺进行研究。 本论文通过两条路线成功地合成了(1R,2S)-(-)-麻黄碱。 其一 以2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮(54)为关键中间体进行不对称转化拆分法(路线7.2) 其二 (S)-α-苯乙胺基取代物[(S,S)-55·HC1]的不对称诱导还原法(路线8) 第二法是正文的路线8,未见文献报道。以(S)-α-苯乙胺基取代化合物54的甲胺基,经一系列反应后成功地合成了(1R,2S)-(-)-麻黄碱。其关键技术在于利用溶解度的差异将非对映异构体(S,S)-55·HC1和(R,S)-55·HC1分离,并成功地将后者转化为前者;利用羰基α-不对称碳原子的诱导效应,(S,S)-55·HC1的还海医药工业研究院博士学位论文原产物儿乎全部为(R,S,S)一56。再经Leuckart反应甲基化、成盐、脱节后得(IR,2习一(一)一麻黄碱。但(匀一a一苯乙胺及Pd/C较贵,非(1尺2习一C)一麻黄碱的目前售价所能承受,木论文主要对以化合物54为关键中间体的不对称转化拆分法(路线7.2)进行深入研究。 采用“一锅合成”法自丙酸合成(士)一2一甲胺基一1一苯基一1一丙酮盐酸盐【(士卜54·HCI];通过分离副产物及对其生成机理的研究解释了甲胺化过程中的一些未报道的实验现象,从而优化了甲胺化条件,提高了收率。以一种新方法实现了化合物54的不对称转化拆分,通过研究该法的各种影响因素,以156%拆分光学收率获得了拆分产物【(习一C)一54]:·(一)一DBTA,非对映体过量(d.e.)为97.3%;以甲醇或水为溶剂、KBH4为还原剂将[尚一C)一54]:·(一)一DBTA还原,本论文对还原产物中麻黄碱(赤型)占绝对优势的原因进行研究,推知化合物54成盐后形成的分子内氢键对产物的构型影响较大,所得麻黄碱盐酸盐粗品重结晶一次便可获得纯度99.5%以上的(IR,2必一C)一麻黄碱·HCI。该还原方法未见文献士及道。 本路线总收率为41%(以丙酸计),产物经毛细管电泳分析光学纯度为99.4%,符合国内外药典质量规格,并顺利地实现工业化生产。 本论文内容已申请了两项中国专利,不对称转化拆分部分申请号:2004 1 0024865.8及还原部分申请号:200110024953.8。