【摘 要】
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背景和目的卵巢癌相关性死亡率居妇科恶性肿瘤首位。上皮间充质转化（Epithelial-mesenchymal transformation,EMT）是癌细胞侵袭和转移的关键因素,也是导致卵巢癌患者死亡的重要原因。探究卵巢癌EMT、侵袭和转移的相关机制,改进卵巢癌的治疗方案,对提高卵巢癌患者预后具有重要临床意义。富半胱氨酸蛋白61（CYR61）是CCN家族（CCN1/CTGF/NOV）中具有代表性的
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背景和目的卵巢癌相关性死亡率居妇科恶性肿瘤首位。上皮间充质转化（Epithelial-mesenchymal transformation,EMT）是癌细胞侵袭和转移的关键因素,也是导致卵巢癌患者死亡的重要原因。探究卵巢癌EMT、侵袭和转移的相关机制,改进卵巢癌的治疗方案,对提高卵巢癌患者预后具有重要临床意义。富半胱氨酸蛋白61（CYR61）是CCN家族（CCN1/CTGF/NOV）中具有代表性的生长因子,通过与细胞表面的整合素受体结合,调控细胞增殖、分化、迁移和血管形成。既往研究表明CYR61与多种肿瘤侵袭转移有关,且与卵巢癌患者的不良预后相关。因此,进一步明确CYR61调控卵巢癌的作用机制,可为卵巢癌治疗提供理论依据。本研究将从临床数据、细胞株、小鼠转移瘤等多层次全面探究CYR61与卵巢癌转移的相关性,并明确潜在的分子机制。方法应用临床数据库中1656例卵巢癌患者转录组测序数据分析卵巢癌患者癌组织中CYR61 mRNA表达水平与总体生存期（overall survival,OS）和1435例卵巢癌患者转录组测序数据分析卵巢癌患者癌组织中CYR61 mRNA表达水平与无进展生存期（progression-free survival,PFS）的相关性。免疫组化分析20例于郑州大学第一附属医院诊治的浆液性卵巢癌患者原发癌灶和转移癌灶组织中CYR61表达差异。构建稳定过表达CYR61和对照组细胞系（A2780-OE-CYR61、A2780-OE-NC）和稳定敲低CYR61和对照组细胞系（SKOV3-sh-CYR61、SKOV3-sh-NC）,并用western blot比较两组细胞间EMT蛋白表达和AKT/mTOR信号通路的变化。同时应用划痕实验和transwell实验检测两组细胞的迁移和侵袭能力。再应用AKT抑制剂和AKT激活剂作用于卵巢癌细胞系,western blot检测AKT/mTOR信号通路对卵巢癌EMT的影响,划痕实验、transwell实验检测AKT/mTOR信号通路对卵巢癌细胞迁移、侵袭能力的影响。应用SKOV3-luc-sh-CYR61、SKOV3-luc-sh-NC细胞系建立小鼠腹腔转移瘤模型,体内实验验证CYR61对卵巢癌转移的影响。结果1.分析临床数据库中1656例卵巢癌患者转录组测序数据显示卵巢癌患者的癌组织中CYR61 mRNA表达水平与OS呈负相关和1435例卵巢癌患者转录组测序数据分析卵巢癌患者癌组织中CYR61 mRNA表达水平与PFS呈负相关。20例卵巢转移癌灶组织CYR61蛋白表达显著高于原发癌灶组织（P＜0.05）。2.过表达CYR61的细胞系EMT蛋白表达高于对照组,敲低CYR61的细胞系EMT蛋白表达低于对照组（P＜0.05）。3.过表达CYR61促进卵巢癌细胞系的迁移、侵袭,敲低CYR61抑制卵巢癌细胞系的迁移、侵袭（P＜0.05）。4.过表达CYR61结合细胞表面整合素αvβ3,激活AKT/mTOR信号通路;敲低CYR61细胞系抑制AKT/mTOR信号通路（P＜0.05）。5.应用 MK2206（AKT 抑制剂）处理 A2780-OE-NC、A2780-OE-CYR61细胞和SC79（AKT激活剂）处理SKOV3-sh-NC、SKOV3-sh-CYR61细胞证明:CYR61通过激活AKT信号通路促进卵巢癌细胞的EMT、迁移和侵袭（P＜0.05）。6.在卵巢癌小鼠转移瘤模型中验证敲低CYR61可以抑制卵巢癌的EMT和转移（P＜0.05）。结论CYR61通过与整合素αvβ3结合后激活AKT/mTOR信号通路,调控卵巢癌的EMT,促进卵巢癌侵袭和转移,与卵巢癌患者的不良预后相关,故CYR61可从EMT方向为卵巢癌治疗提供新靶点。
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