【摘 要】
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肝细胞癌（以下简称肝癌）是我国常见的恶性肿瘤之一,其死亡率一直位居恶性肿瘤前五位。在晚期肝癌发生侵袭转移时TGF-β信号通路发挥了重要作用,但其机制依然不明确。同时有研究表明,m6A RNA甲基化与肝癌的侵袭转移密切相关,并与TGF-β信号通路关系密切。在本研究中,我们发现SMAD3能够结合METTL3,并且在激活TGF-β信号通路时,能够增强其结合。体外迁移和侵袭实验发现METTL3能够促进肝癌
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肝细胞癌（以下简称肝癌）是我国常见的恶性肿瘤之一,其死亡率一直位居恶性肿瘤前五位。在晚期肝癌发生侵袭转移时TGF-β信号通路发挥了重要作用,但其机制依然不明确。同时有研究表明,m6A RNA甲基化与肝癌的侵袭转移密切相关,并与TGF-β信号通路关系密切。在本研究中,我们发现SMAD3能够结合METTL3,并且在激活TGF-β信号通路时,能够增强其结合。体外迁移和侵袭实验发现METTL3能够促进肝癌细胞的迁移,侵袭。通过测序和数据库分析,我们发现了TGF-β通路与METTL3共同调控下游分子ITIH1。进一步的研究表明,在TGF-β刺激下,SMAD3和METTL3复合物能够直接结合ITIH1的m6A甲基化区域并抑制它的表达。同时我们构建了ITIH1的敲减和过表达的肝癌细胞,体内外实验证明ITIH1能够抑制肝癌的侵袭和转移。通过质谱分析我们发现ITIH1能够结合ITGA5/ITGB1,继而我们发现ITIH1结合在ITGA5/ITGB1的膜外域,并且抑制其下游FAK/SRC通路激活。验证肝癌病人组织样本发现SMAD3和METTL3与ITIH1表达呈负相关,并且低表达ITIH1与肝癌患者预后差相关。综上所述,本研究从体内和体外两个水平探讨TGF-β-METTL3-ITIH1轴促进肝癌侵袭转移的分子机制,为肝癌的防治提供新的研究思路和理论依据。
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