原发性肝癌是临床上最常见的恶性肿瘤之一,据统计,在中国每年新发肝癌患者约三十六万,居恶性肿瘤的第二位。由于肝癌的发生是一个多因素、多途径协同作用的复杂过程,因此,至今仍缺乏对其有效的治疗及分子机制的认识。多发性内分泌肿瘤1型(MEN1)是一种家族遗传性的肿瘤综合征,能够在多种内分泌器官中发生肿瘤。MEN1编码新生蛋白menin,在许多胚胎及成年组织中表达。研究发现,将小鼠体内Menl基因敲除,可导致胚胎11.5-13.5天的致死性,并且,肝脏组织中的上皮、造血细胞凋亡增加。胰岛素样生长因子(IGF2)是有67个氨基酸的多肽。在人体内,IGF2为调节胚胎生长发育所必需的生长因子。肝脏发育过程中IGF2基因以启动子、甲基化程度、印迹状态等进行动态调节。在肝组织中的异常表达可能与肝细胞的癌变转化和肝癌细胞的自分泌、旁分泌调解机制有关。　　 本研究利用临床肝癌病理标本免疫组织化学检测发现,在肿瘤中menin的表达量明显高于癌旁组织,menin高表达肝癌患者AFP的表达量明显高于menin表达无差异患者,提示menin与肝癌可能密切相关。在分子水平,以Hep G2和HL,-7702细胞为研究模型,通过染色质免疫共沉淀(CHIP)、real-timePCR等实验技术探讨了menin在肝癌发生过程中的作用及其分子机制。研究发现,menin能够促进肝癌及正常肝细胞的增殖,并且,menin也能够促进裸鼠荷瘤模型的肿瘤生长,在DEN诱导的小鼠肝损伤模型中menin表达量上调,表明,menin在肝癌发生过程中扮演着促癌基因的角色。进一步通过cDNA microarray及ChIP-on-chip等分子生物学技术发现,menin结合在Yap1、IGF2及各型胶原蛋白等与肝细胞功能调控密切相关的关键转录、生长因子启动子位点。ChIP结果显示,menin结合在IGF2启动子区,通过招募MLL、Dot1L等关键的组蛋白修饰酶上调IGF2启动子区的H3K4、H3K79组蛋白修饰,进而上调IGF2的表达。　　 本研究从细胞生物学及组学角度探讨了menin在肝癌发生过程中的生物学作用,以IGF2为代表,阐明了menin在肝癌系统中调控靶基因转录的组蛋白甲基化修饰特性及机制,为肝癌的治疗提供了新的理论基础。