【摘 要】
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依托泊苷(Etopside)和其他DNA拓扑异构酶II(Top2)抑制剂通过稳定Top2和DNA之间形成的共价结构(Top2切割复合体,Top2cc),从而导致DNA损伤。目前,预防Top2切割复合体的遗传毒性的体内机制还并不清楚。我们对裂殖酵母基因缺失库进行了依托泊苷敏感性的筛选,并发现缺失Swi2/Snf2-家族的DNA移位酶Rrp2的突变体对依托泊苷是非常敏感的。Rrp2的缺失会导致依赖于苏
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依托泊苷(Etopside)和其他DNA拓扑异构酶II(Top2)抑制剂通过稳定Top2和DNA之间形成的共价结构(Top2切割复合体,Top2cc),从而导致DNA损伤。目前,预防Top2切割复合体的遗传毒性的体内机制还并不清楚。我们对裂殖酵母基因缺失库进行了依托泊苷敏感性的筛选,并发现缺失Swi2/Snf2-家族的DNA移位酶Rrp2的突变体对依托泊苷是非常敏感的。Rrp2的缺失会导致依赖于苏素化修饰的泛素化水平更高和Top2的降解加重,这反过来会加剧Top2抑制剂诱导的DNA损伤。Rrp2可以通过两种机制来拮抗靶向SUMO的泛素连接酶STUb L(Rfp1/2-Slx8)来保护DNA,一种是竞争结合SUMO链,一种是将STUb L从DNA上去除。结果显示Rrp2对Top2保护机制与它在芽殖酵母中的同源基因Uls1是相同的,这说明这种拮抗Top2抑制剂的防御机制在真核生物中是保守。
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