【摘 要】
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世界范围内糖尿病患者数目持续增长,预计到2045年将至少影响4.25亿人。糖尿病是白内障发展的危险因素,伴有高血糖的人群白内障患病率是普通人的2-5倍,并且发病时间更早,进展更加迅速。目前手术是治疗白内障的唯一方法,但因手术增加的眼内炎症可能成为加重糖尿病性视网膜病变的诱因,术后血管通透性增加也可能迅速恶化糖尿病黄斑水肿。白内障作为糖尿病的严重并发症,是全球首要致盲因素之一,给全球的医疗卫生事业以
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世界范围内糖尿病患者数目持续增长,预计到2045年将至少影响4.25亿人。糖尿病是白内障发展的危险因素,伴有高血糖的人群白内障患病率是普通人的2-5倍,并且发病时间更早,进展更加迅速。目前手术是治疗白内障的唯一方法,但因手术增加的眼内炎症可能成为加重糖尿病性视网膜病变的诱因,术后血管通透性增加也可能迅速恶化糖尿病黄斑水肿。白内障作为糖尿病的严重并发症,是全球首要致盲因素之一,给全球的医疗卫生事业以及经济造成巨大影响,但目前糖尿病加重白内障的发病机制尚不明确。长期高血糖条件下,晶状体中的钙(Ca2+)和活性氧（ROS）浓度增加。随着糖尿病性白内障的进展上皮细胞数量减少,这说明晶状体上皮细胞的凋亡与白内障的发生发展有着紧密联系。Ca2+作为经典信号分子参与多条细胞信号转导通路,调控细胞的活动以应对各种内在和外在的刺激,其中包括细胞收缩,增殖,分化以及凋亡等。细胞Ca2+信号转导和/或Ca2+稳态的改变可以破坏生理过程而导致病理结果。虽然Ca2+可能参与细胞凋亡,但Ca2+稳态功能障碍的具体参与及其相关信号转导在糖尿病性白内障中仍不清楚。我们研究了瞬时受体电位香草样蛋白2（TRPV2）在糖尿病性白内障中的潜在作用,TRPV2是一种膜蛋白,作为一种非选择性阳离子通道,可渗透Ca2+,并有助于维持哺乳动物组织和细胞内Ca2+的稳态。目的:探讨在糖尿病性白内障以及高糖环境中,ROS是否影响TRPV2通道蛋白的表达和功能、TRPV2是否通过影响晶状体上皮细胞的凋亡,进而促进糖尿病性白内障的发生发展。方法:临床收集糖尿病性白内障和老年性白内障患者晶状体囊膜组织,免疫组化检测TRPV2表达差异。HLEpi Cs和原代培养的大鼠晶状体上皮细胞分别在正常糖（NG 5.6 m M）和高糖（HG 25.6 m M）培养基中培养1,3,5,7 d。蛋白免疫印迹检测在各分组中TRPV2以及凋亡相关蛋白（Bcl-2,Bax,和cleaved caspase-3）表达水平的差异;TUNEL检测比较各分组中细胞凋亡的区别;钙成像检测高糖环境中细胞内钙([Ca2+]i)的水平。结果:免疫组化和蛋白免疫印迹分析显示,与老年性白内障组相比,糖尿病性白内障组患者晶状体上皮细胞中TRPV2的表达水平显著升高,在高糖条件下培养的人晶状体上皮细胞（HLEpi C）和原代大鼠晶状体上皮细胞中也是如此。TRPV2通道激动剂2-氨基乙氧二苯硼酸盐（2-APB）诱发的[Ca2+]i升高在高糖培养基培养的HLEpi Cs和大鼠晶状体上皮细胞中均显著高于正常葡萄糖培养的细胞。这种增强被TRPV2非特异性抑制剂钌红（RR）和TRPV2特异性小干扰（si）RNA转染阻断。HLEpi Cs或原代培养大鼠晶状体上皮细胞在高糖条件下培养7d后,细胞凋亡显著增加,转染TRPV2特异性si RNA可抑制细胞凋亡。此外,ROS抑制剂在高糖条件下显著抑制ROS诱导的TRPV2介导的Ca2+信号增加和细胞凋亡。结论:这些发现提示了高糖通过氧化应激上调TRPV2蛋白进而诱导晶状体上皮细胞凋亡的机制,并为糖尿病相关白内障的新治疗方案的进一步研究提供了一个潜在的靶点。
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