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目的:本研究旨在探讨在孤独症幼鼠发育关键期通过靶向干预P38/ELK-1信号通路,调控突触平衡紊乱,进而改善孤独症症状的机制研究。方法:1.建立丙戊酸（valproic acid,VPA）诱导的孤独症幼鼠模型:（1）Wistar雌鼠受孕后将其分为两组,每组10只,孕12.5天分别腹腔注射同等剂量溶剂:（1）Control组（对照组,注射生理盐水）,（2）VPA组（注射VPA 600mg/kg,50mg/m L）;（2）干预:从Control组中选10只幼鼠（注射生理盐水）,从VPA组孕鼠所产幼鼠中选取20只均分为两组:（1）SB203580组（注射MAPK信号通路抑制剂SB203580,5mg/kg）,（2）VPA组（注射生理盐水）,三组幼鼠均在发育关键期连续一周腹腔注射同等剂量相应溶剂进行干预治疗;（3）生长发育及行为学评估:通过睁眼试验、负向性试验、游泳试验、体重、尾部畸形及出生后死亡率了解Control组、VPA组幼鼠生长发育情况;通过三箱社交行为测试、高架十字迷宫、旷场实验、自梳理实验、埋珠实验、水迷宫实验了解干预治疗后三组幼鼠行为学变化;2.了解通路变化情况:（1）Western blot检测Control组、VPA组幼鼠生后（Postnatal,PN）第1天（PN 1）、PN7、PN14、PN21、PN28、PN35脑组织前额皮质（Prefrontal cortex,PFC）和海马（Hippocampus,HPC）P38/ELK-1信号通路中P-P38、P-ELK-1蛋白表达情况,找到发育关键期;（2）应用Western blot、免疫组化检测三组幼鼠干预治疗后PFC、HPC信号通路中各成员蛋白表达情况;3.了解干预前后突触及神经细胞相关变化:（1）HE染色观察三组幼鼠神经细胞变化情况;（2）应用Western blot、免疫组化、q RT-PCR,检测三组幼鼠PFC、HPC中PSD-95、SYN、Gephyrin的m RNA相对含量及蛋白表达量;（3）免疫荧光观察HPC CA1、CA3区及神经原代细胞v GLUT1/v GAT比值情况。结果:1.成功建立VPA诱导的孤独症样幼鼠模型:（1）VPA组生长发育异常,表现为:负向性试验中转身所用时间明显增加（P＜0.001）,游泳能力减弱（P＜0.001）,睁眼时间较晚（P＜0.05～P＜0.001）,生长体重明显下降,并持续至PN35（P＜0.01～P＜0.001）,VPA组有35%幼鼠出现尾部畸形（P＜0.001）,43.7%的死亡率（P＜0.001）;（2）VPA组ASD核心症状重:三箱社交实验中社交能力出现障碍,伴社交新奇性缺陷,SB203580组能部分改善其社交缺陷（P＜0.05～P＜0.001）;高架十字迷宫实验及旷场实验中,VPA组出现明显的焦虑情况,SB203580组则较好转（P＜0.05～P＜0.001）;在自梳理实验及埋珠实验中,VPA组有明显刻板行为（P＜0.001）,SB203580组则相对VPA组减少（P＜0.01～P＜0.001）;在学习记忆能力实验中,VPA组潜伏期时间相对更长（P＜0.001）,穿越平台次数明显更少（P＜0.001）,SB203580组则相对有所改善（P＜0.001）;2.通路变化情况:（1）VPA组幼鼠在生后第三周（PN21）Western blot检测显示,PFC、HPC中P38/ELK-1信号通路各磷酸化蛋白水平增高,并持续至成年期;（2）Western blot与免疫组织化学检测结果显示:VPA组P38/ELK-1信号通路各成员蛋白表达水平增高（P＜0.01～P＜0.001）;（3）VPA组PFC、HPC组织HE染色均可见神经退行性改变;3.干预治疗对突触及神经细胞的影响:（1）Western blot、免疫组化、q RT-PCR检测结果显示:VPA组PFC、HPC中PSD-95、SYN蛋白表达水平及m RNA相对含量增高（P＜0.05～P＜0.001）,Gephyrin蛋白表达水平及m RNA相对含量下降（P＜0.05～P＜0.001）,与VPA组相比,SB203580组结果则反之（P＜0.05～P＜0.001）;（2）VPA组HPC CA1、CA3区、神经原代细胞免疫荧光检测结果显示,v GLUT1/v GAT比值升高（P=0.007、P＜0.001、P＜0.05）,同VPA组相比,SB203580组v GLUT1/v GAT比值下降（P=0.006、P＜0.001、P＜0.05）。结论:1.VPA诱导的孤独症幼鼠神经发育里程碑延迟、生长发育迟缓、死亡率高,行为学症状重;2.生后第三周（PN21,相当于人类幼儿期）可能是ASD神经系统发育的关键期;3.孤独症幼鼠兴奋性突触增多,抑制性突触减少,从而使兴奋性/抑制性突触平衡失调;4.P38/ELK-1参与了突触可塑性调节;5.在发育关键期给予SB203580治疗可调节P38/ELK-1信号通路异常激活及兴奋性/抑制性突触失衡情况,进而改善孤独症样幼鼠行为学症状。