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背景和目的：纺锤体检验点是确保细胞精确分离从而维持基因组稳定性的重要机制。有丝分裂静息缺陷-1(hsMAD1)和-2(hsMAD2)是纺锤体检验点复合物的重要成分，它们相互作用执行检验点功能。本研究探讨hsMAD1和hsMAD2遗传变异的生物学功能以及与肺癌遗传易感性的关系。方法：以DNA测序方法分析了30个健康人外周血淋巴细胞DNA的hsMAD2基因编码区序列变异，以免疫共沉淀实验、流式细胞仪DNA含量分析、有丝分裂指数测定等方法研究hsMAD1和hsMAD2遗传变异的生物学后果。以病例-对照研究分析hsMAD1和hsMAD2遗传变异与肺癌发生发展风险的关联性。结果：DNA测序发现hsMAD2编码区一新的导致氨基酸改变的单核苷酸多态(250C→A或84Leu→Met)，变异等位基因频率约5％。免疫共沉淀实验显示hsMAD2-84Met变异体显著降低与hsMAD1蛋白结合能力。DNA含量和有丝分裂指数测定结果表明，表达hsMAD2-84Met和hsMAD1-558His变异蛋白的细胞其纺锤体检验点功能下降，细胞异常分裂明显增加。1，000例肺癌和1，000例对照的病例-对照分析显示，携带hsMAD2 84Leu／Met及hsMAD2 84Met／Met或hsMAD1 558His／His基因型的个体肺癌发病风险比携带hsMAD2 84Leu／Leu或hsMAD1 558Arg／Arg基因型的个体显著增高，OR分别为2.67(95％CI=2.05-3.48，P＜0.001)和1.43(95％CI=1.10-1.84，P=0.007)，且两者存在基因-基因相乘的交互作用，既携带hsMAD284Leu／Met或hsMAD2 84Met／Met又携带hsMAD1 558His／His基因型的个体，其OR为3.84(95％CI=2.30-6.40，P＜0.001)。hsMAD2 84Met变异还与吸烟有交互作用共同增加肺癌发病风险，携带hsMAD2 84Leu／Met或hsMAD2 84Met／Met基因型的吸烟者OR为4.89(95％CI=3.34-7.17.P＜0.001)。结论：hsMAD2 Leu84Met多态影响hsMAD2与hsMAD1的相互作用，从而使纺锤体检验点功能降低，携带hsMAD2 84Met和hsMAD1 558His变异基因型的个体肺癌易感性增高。