【摘 要】
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普鲁士蓝纳米颗粒具有优异的生物安全性、强近红外吸收以及活性氧（Reactive oxygen species,ROS）清除能力,使其在药物递送、肿瘤光热治疗和氧化应激损伤防护等方面具有广阔的应用前景。急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia,AML）是一种致死率极高的血液系统恶性肿瘤。化疗是临床中采用的标准疗法,然而化疗面临治疗效果欠佳、复发转移等瓶颈问题。目前,发展克服血液循
【基金项目】
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国家重点研发项目（2017YFA0205502）； 国家自然科学基金项目（61821002和82072067）；
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普鲁士蓝纳米颗粒具有优异的生物安全性、强近红外吸收以及活性氧（Reactive oxygen species,ROS）清除能力,使其在药物递送、肿瘤光热治疗和氧化应激损伤防护等方面具有广阔的应用前景。急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia,AML）是一种致死率极高的血液系统恶性肿瘤。化疗是临床中采用的标准疗法,然而化疗面临治疗效果欠佳、复发转移等瓶颈问题。目前,发展克服血液循环、肿瘤组织富集、细胞内吞、溶酶体逃逸等生理屏障的纳米载药体系,已成为实现增效减毒的主要策略。有研究显示,CXCR4和CD44受体与AML复发转移密切相关,针对二者设计可综合解决上述生理屏障的纳米载药体系对于提高AML疗效并抑制其转移具有重要的研究价值。此外,鉴于化疗-光热治疗联合可以避免单一疗法的局限性,构建可实现光热、化疗联合治疗作用的纳米载药体系对于增强AML疗效至关重要。临床研究显示,蒽环类抗肿瘤药物导致的肝损伤是AML治疗中潜在的并发症,其诱发肝损伤的机制主要与产生过量ROS有关,普鲁士蓝纳米颗粒有望对肝损伤发挥防护作用。基于此,本论文以协同发挥化疗药物负载、血液长循环、白血病细胞靶向性、溶酶体逃逸及转移抑制等多种功能为目标,设计合成功能化普鲁士蓝纳米载药体系并研究其对AML的治疗效果。此外,评估了普鲁士蓝纳米载体对蒽环类AML治疗药物诱导的肝损伤的防护作用。论文包括以下三部分内容:（1）研究CXCR4和CD44双靶向的酸敏感普鲁士蓝纳米载药体系（DNR-loaded E5/HA-PP-PBNPs）用于AML的高效靶向治疗及转移抑制。普鲁士蓝纳米颗粒（PBNPs）由水热法合成,通过物理吸附和化学交联的方法修饰酸敏感聚乙二醇-亚胺键-聚乙烯亚胺共聚物（m PEG2K-d-PEI25K）、CXCR4拮抗多肽（E5）和透明质酸（HA）并负载柔红霉素（DNR）,成功制备了DNR-loaded E5/HA-PP-PBNPs。研究结果显示,该普鲁士蓝纳米载体表现出酸响应的药物释放行为。与单靶向纳米载药体系相比,具有双靶向功能的DNR-loaded E5/HA-PP-PBNPs可以增加白血病细胞对药物的摄取,增强促白血病细胞凋亡效应及骨髓基质细胞介导的黏附迁移抑制效果。此外,DNR-loaded E5/HA-PP-PBNPs可以最大程度抑制白血病细胞在骨髓和外周血中的增殖、抑制肝脾转移并延长AML小鼠生存期,表明其治疗效果最佳。因此,双靶向的酸敏感普鲁士蓝载药体系是一种有前途的AML治疗策略。（2）研究两性离子聚合物修饰的空心普鲁士蓝靶向纳米载药体系（HMPBs（DNR+Ara C）@PEI-ZS-E5）用于AML的化疗-光热联合治疗。首先制备了空心普鲁士蓝纳米颗粒（HMPBs）,负载DNR和阿糖胞苷（Ara C）双药后,进一步修饰聚乙烯亚胺（PEI）、两性离子磺基甜菜碱与丙烯酸共聚物（ZS）和E5。研究结果显示,该纳米载体展现了优异的光热转换效率、光热稳定性、抗蛋白质吸附能力、光热响应的释药行为及细胞靶向性。与单一化疗组相比,化疗-光热联合治疗可以增加白血病细胞凋亡比例、加重DNA损伤等,提示化疗-光热联合可以增强疗效。因此,这种基于空心普鲁士蓝靶向纳米药物载体的化疗-光热联合治疗对于增强AML疗效具有一定的研究价值。（3）研究普鲁士蓝纳米颗粒作为药物载体的多酶活性及其对蒽环类AML治疗药物诱导的肝损伤的防护作用。通过建立DNR诱导的肝损伤模型,研究普鲁士蓝纳米载体对肝细胞氧化应激损伤的影响。研究结果显示,普鲁士蓝纳米载体具有类过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、过氧化物酶活性。普鲁士蓝纳米载体可以减轻DNR诱导AML12肝细胞氧化应激水平并抑制其凋亡。此外,普鲁士蓝纳米载体可以缓解模型小鼠肝脏氧化应激水平,提高抗氧化酶活性,降低炎性细胞浸润,上调Nqol、HO-1等抗氧化基因的表达,提示其对DNR诱导的肝损伤具有防护作用。普鲁士蓝纳米载体为氧化应激相关疾病的防治提供了新选择。
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