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1.研究背景:根据GLOBOCAN 2020研究结果,肺癌是全球发病率第二,死亡率第一的恶性肿瘤。在中国,肺癌仍然是最常见的恶性肿瘤,在2020年导致了 72万人死亡。肺癌以非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）居多,约占肺癌总人数的80%-85%。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）突变是亚洲人肺腺癌最常见的驱动基因突变,其突变率约为50%。与化疗相比,EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）显著改善了 EGFR突变患者的预后,特别是第三代EGFR-TKIs药物——奥希替尼,其显著延长了中位无进展生存期（medium progress free survival,mPFS）,达到了 18.9个月。针对程序性死亡受体-1（programmed death protein 1,PD-1）和程序性死亡受体配体-1（programmed death-ligand 1,PD-L1）的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）被证明在晚期NSCLC中具有良好的抗肿瘤疗效。ICIs的主要作用机制是促进肿瘤内的细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocytes,CTLs）的活性,激活淋巴器官中的肿瘤特异性CTLs,进而建立有效、持久的抗肿瘤免疫。目前已有多种免疫治疗药物在国内外获批,成为治疗晚期NSCLC患者的标准治疗药物。然而,临床证据表明,EGFR突变型NSCLC很少从ICIs治疗中获益。一项针对NSCLC二线使用单药PD-1/PD-L1抑制剂的荟萃分析和两项大型回顾性分析报道显示,ICIs并不能改善EGFR突变NSCLC患者的总生存期（overall survival,OS）。除单独治疗失败外,ICIs和EGFR-TKIs联合治疗亦没有对肺癌患者发挥协同抗肿瘤作用,反而增加了毒性发生率。近期ATLANTIC研究,表明在经多线治疗的EGFR突变NSCLC中,后续使用度伐利尤单抗治疗时,PD-L1≥25%的患者具有更好的客观缓解率（overall response rate,ORR）。提示EGFR突变NSCLC的某些亚组可能受益于ICIs治疗。本研究从三项既往研究中收集了接受单纯ICIs治疗的晚期EGFR突变NSCLC患者,并研究了可从ICIs治疗获益的晚期EGFR突变NSCLC患者特征。2.研究目的:本研究分析了 EGFR突变亚型、PD-L1表达、临床病理因素对接受单纯ICIs治疗的晚期EGFR突变NSCLC患者疗效及预后影响,寻找EGFR突变患者ICIs治疗的优势人群,并探讨了晚期EGFR突变NSCLC患者的治疗模式。3.研究方法:收集接受单纯ICIs治疗的晚期EGFR突变NSCLC患者,最终,从三项既往研究中纳入了共1 14例患者构成本研究队列。数据集来源包括OAK临床试验、纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center,MSKCC）数据集以及 Hastings,K.等人的文献研究。应用卡方检验（chi-square test）分析不同PD-L1表达的临床变量的差异。应用单因素、多因素logistic回归分析PD-L1阳性的危险因素。采用Fisher精确检验（Fisher’s exact test）比较各组间的比例。研究事件终点PFS,OS使用Kaplan-Meier曲线进行可视化,使用log-rank检验分析生存曲线的差异。使用Cox 比例风险模型（Cox proportional hazards model）计算风险比（Hazard ratios,HRs）和 95%置信区间（confidence intervals,CIs）。所有统计分析均采用SPSS 26.0软件,绘图应用GraphPad Prism 9.0.0软件进行。双侧P值小于0.05被认为具有统计学意义。4.研究结果:晚期EGFR突变NSCLC患者临床特征:50.00%的患者PD-L1表达（PD-L1≥1%）,12.28%的患者为PD-L1高表达（PD-L1≥50%）。大多数患者在ICIs治疗前接受过其他治疗,仅5例患者一线使用ICIs。EGFR突变亚型与ICIs疗效:本研究评估了不同EGFR突变亚型ICIs疗效的差异。EGFR常见突变为L858R和/或19外显子缺失（19Del）。罕见突变为20外显子插入（20ins）和G719X。与罕见或其他EGFR突变患者相比,EGFR常见突变患者mPFS更短,ORR更低。此外,根据T790M状态分析ICIs疗效,T790M阴性患者的ORR显著改善,而T790M 阳性与T790M阴性患者比较,ICIs治疗mPFS和中位总生存期（medium overall survival,mOS）无统计学差异。PD-L1表达与ICIs疗效:在整体EGFR突变人群中,PD-L1＜1%的患者mOS较PD-L1≥1%患者长,但无统计学意义。在EGFR常见突变的患者中也观察到同样的趋势。然而,对于携带EGFR罕见或其他突变的患者,PD-L1对ICIs的疗效没有预后价值。对于T790M突变的患者,PD-L1＜1%患者的mPFS、mOS均明显延长,但因样本量不足,缺乏统计学意义。因为PD-L1高表达（PD-L1≥50%）患者例数较少,比较PD-L1＜50%和PD-L1≥50%患者时,mPFS、mOS和ORR均无统计学差异。EGFR突变患者的临床特征与ICIs疗效:年龄、性别、吸烟史、治疗方式（单药或联合用药）等临床特征均不是影响ICIs治疗PFS的危险因素。在整体EGFR突变人群和EGFR常见突变亚组中,经治患者中接受三线及以上治疗的患者再接受ICIs时mPFS、mOS均较短且ORR显著降低。此外,在EGFR罕见或其他突变、以及T790M突变亚组中,三线及以上治疗的患者再接受ICIs预后较差,但无统计学差异。5.结论与意义:本课题研究结果表明,EGFR常见突变患者对ICIs的反应较差。在晚期EGFR突变NSCLC患者中,ICIs的疗效与PD-L1表达呈负相关趋势。对于经治的晚期EGFR突变NSCLC患者,应尽早使用ICIs。