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帕金森疾病(Parkinson disease，PD)是一种与衰老相关的神经退行性疾病，多在60岁以上发病。尽管啮齿类动物及其它小动物模型已经被广泛应用于研究帕金森疾病的发病机理，但小动物模型因生命周期较短及与人脑在发育与衰老方面的巨大差别而很难真正评价在帕金森病人脑中所出现的与衰老相关的病理变化特征。本研究中利用不同年龄阶段的野生型猕猴脑组织，检测了与帕金森疾病相关的蛋白Parkin，Pink1和α-synuclein的表达情况，这三种基因的突变会引起基因功能缺失或产生毒性从而导致帕金森症状。分析发现，α-synuclein蛋白在老年猕猴脑中表达增加，而Parkin和Pink1有所降低或无明显变化。突变的α-synuclein蛋白沉积具有毒性作用因而会导致神经元细胞发生障碍。这些发现进一步支持α-synuclein的累积是导致PD的重要因素。为此，本研究将病毒载体注射入不同年龄的猕猴脑黑质部位过表达突变α-synuclein(A53T)，发现衰老的确能够促进突变α-synuclein(A53T)蛋白在灵长类动物脑组织中的聚集和神经毒性作用。进一步研究发现，突变α-synuclein(A53T)蛋白与参与轴突亚细胞定位及神经突触生长的neurofascin蛋白互作，且这种互作随着衰老过程而增强。而过表达neurofascin也可以减缓α-synuclein(A53T)蛋白对神经元的毒性作用，提示这种互作可能是突变α-synuclein(A53T)产生老龄化神经元毒性的一种机制。 Parkin和Pink1基因突变可造成基因功能缺失而导致帕金森疾病。在啮齿类动物中敲除Parkin和Pink1基因均未出现帕金森病人中的多巴胺神经元死亡病理特征，目前尚未有在非人灵长类动物猕猴中敲除这两个基因的报道。CRISPR/Cas9技术能定点实现基因靶向修饰和删除，已成为当前生物医学研究的热点。因此，本研究利用CRISPR/Cas9技术建立Parkin和Pink1基因敲除的猕猴模型，发现Pink1蛋白缺失能够明显下调猕猴大脑中线粒体呼吸链复合物ComplexⅠ、Ⅳ的活性，导致线粒体mt DNA(mitochondria DNA)拷贝数减少，进而影响线粒体的功能。此外，Pink1蛋白缺失能够影响猕猴大脑组织总蛋白和线粒体蛋白的磷酸化水平，表明Pink1缺失在猴大脑发育早期就影响线粒体功能及多个复杂生物学过程，从而为帕金森疾病的早期病理诊断，分析及治疗提供了新的理论依据与分子靶点。