大黄素是一种蒽醌类衍生物,具有抗炎、抗菌、抗癌等多种生物活性。蒽醌类化合物具有三环共面结构,这种平面结构使得它们易于插入DNA碱基对中与DNA结合,进而影响DNA的复制和转录,达到杀死肿瘤细胞的效果。蒽醌的羰基氧可以在细胞内部产生活性氧,即形成蒽醌自由基,当细胞内活性氧的承受力达到一定的限度时,肿瘤细胞崩毁进而凋亡。基于这两种抗癌机制,以增强大黄素的水溶性和抗癌活性为目标,本课题以大黄素为先导物合成了大黄素季铵盐衍生物共13种,期望能进一步增强大黄素的水溶性和细胞毒性。本课题组的以往研究发现,在大黄素分子中接上季铵盐基团有助于提高这种天然化合物的抗肿瘤活性,带有短碳链的大黄素季铵盐衍生物的细胞毒性较低,带有两条长碳链的大黄素季铵盐衍生物的细胞毒性较高,然而这类长碳链大黄素季铵盐衍生物亲脂性很强,水溶性很差,为了得到抗癌活性高和水溶性好的大黄素季铵盐类衍生物,本文中设计合成了五个大黄素双季铵盐衍生物,通过使用相转移催化剂TEBA,先得到大黄素叔胺中间体,然后把一端带碘的单季铵盐和大黄素叔胺反应即可得到目标分子,通过柱层析梯度洗脱的方法,可以除去杂质,得到较纯的目标产物,同时把醚基和甘醇类基团引入大黄素,合成出多个新的含亲水基团的大黄素单季铵盐衍生物,使得这类大黄素季铵盐衍生物水溶性大大提高,抗癌活性也有相应的改善,这些化合物均经过1HNMR、13CNMR、ESI-MS、HRMS以及熔点测试。这些新的化合物中的大多数都已经通过MTT法进行了体外细胞生长抑制测试。结果显示:大黄素双季铵盐衍生物的抗癌活性比之前的大黄素单季铵盐衍生物抗癌活性更好,并且水溶性也有较大提高。这种大黄素双季铵盐衍生物N原子上带有两个正电荷,烷基化的能力增强,当季铵盐上的两条链换上水溶性基团时,这种大黄素单季铵盐水溶性大大提高,但抗癌活性大大降低,这种结果可能说明脂溶性的长碳链可能更有利于药物分子穿透细胞膜进入细胞,但是这种结果仅限于体外活性测试。