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越来越多的研究证据表明遗传变异在疾病的易感性和发生发展中起重要作用。本研究以我国常见的食管鳞状细胞癌(简称食管癌)和少见的非霍奇金T细胞淋巴瘤(简称T细胞淋巴瘤)为模型,分析单核苷酸多态(SNP)对食管癌易感性和对T细胞淋巴瘤预后的影响。对食管癌我们运用全基因组关联研究(GWAS)策略,对T细胞淋巴瘤我们采用候选基因分析策略。食管癌全基因组关联研究包括全基因组筛查、一期验证和二期验证。全基因组筛查和最关联的一些易感位点(P<10-7)数据已经报道(Wu et al.,2011)。本研究在此基础上对10-7<P≤104的SNP进行扩大样本量(10,123例食管癌和10,664例正常对照)验证,并进行全基因组基因-饮酒交互作用分析。我们发现9个新的食管癌易感位点,其中位于4q23、16q12.1、17q21、22q12、3q27、17p13和18p11的7个SNP显示显著性边际效应(P=1.78×10-39-2.79×10-9)；而另外位于2q22和13q33的2个SNP只以基因-饮酒交互作用方式与食管癌风险增高相关(PG×E=4.39×10-11和PG×E=4.80×10-8)。含乙醇脱氢酶(ADH)基因簇的4q23易感位点与饮酒有显著的交互作用(PG×E=2.54×10-7-3.23×10-2)。我们进一步证实先前报道的12q24(含乙醛脱氢酶2,ALDH2)与食管癌易感性关联,而且进行的合并分析显示携带ADH1B和ALDH2风险基因型的饮酒者患食管癌风险是携带非风险基因型非饮酒者的4倍。功能实验表明,与食管癌相关的ADH1B3’非翻译区SNP显著影响该基因表达。我们以候选基因策略研究了细胞因子基因BAFF启动子区SNP rs9514828与T细胞淋巴瘤患者预后的关系。首先在150例T细胞淋巴瘤患者的实验组对rs9514828C>T基因型与患者生存时间进行分析,所获结果在120例T细胞淋巴瘤患者的独立样本中验证。我们用Kaplan-Meier法分析不同基因型患者的生存时间,用Cox多因素回归分析与生存相关的独立因素,用双荧光素酶报告基因实验分析rs9514828SNP的功能。我们发现rs9514828与T细胞淋巴瘤患者生存显著相关。在实验组和验证组合并样本中,rs9514828TC或TT基因型患者5年生存率显著优于CC基因型(47%和53%比22%,log-rank检验P=2.27×105)。Cox回归分析结果显示,rs9514828SNP与T细胞淋巴瘤患者生存相关,CT和TT基因型的死亡风险比分别为0.48(95%可信区限=0.32-0.71)和0.47(95%可信区限=0.23-0.93)。报告基因实验表明rs9514828T等位基因的启动子活性显著高于rs9514828C等位基因。我们推测rs9514828C>T主要影响抗癌的细胞毒性T细胞,清除有害的T细胞淋巴瘤细胞,从而对T细胞淋巴瘤患者起到保护作用,延长患者生存期。上述发现进一步证明遗传变异在食管癌及T细胞淋巴瘤的发生或发展中起重要作用,对理解食管癌及T细胞淋巴瘤的病因及发病机制有重要帮助,对这两种肿瘤发生发展的预测和个体化防治可能有潜在的应用价值。