背景及目的多变的地形和复杂的生态环境赋予高原地区其独特性,未经习服人员从平原进入高原地区时,往往易患高原病（Altitude sickness,AS）。低压性缺氧是导致AS的主要原因。高原病是一种影响多器官多系统的疾病,并且其发病率随着海拔的上升而逐渐升高,同时也受到上升速度、个人身体素质、以及既往病史等多种因素的影响。高原病分为急性高原病（Acute mountain sickness,AMS）、慢性高原病（Chronic mountain sickness,CMS）两大类。移居或新进高海拔地区的人群容易患高原反应、AMS。AMS是一种机体对高原的病理反应,是由高原低氧急性暴露引起的。急性高原病包括高原肺水肿（High altitude pulmonary edema,HAPE）、高原脑水肿（High altitude cerebral edema,HACE）。HAPE对人体的危害和发病率比较高,所以HAPE产生机理的研究对保障高原人群的健康具有重要意义。HAPE多见于从低海拔地区到达2500米以上的海拔地区,属于一种漏出性肺水肿,由于高海拔地区缺氧导致循环功能障碍、肺动脉压增高等改变。肺水肿、肺动脉高压等的发生与急性低氧下肺功能、循环血流动力学的变化有关。近年来的研究发现高原习服与高原病发病率及治疗效果密切相关,预服药者发病率相较于未预服药者低,且发病后病情也更轻。因此预服药是防治高原病的关键环节,一旦发生高原病及时、正确的诊断和治疗同样至关重要。乙酰唑胺（Acetazolamide,AZ）是一种碳酸酐酶（Carbonic Anhydrase,CA）抑制剂,AMS防治指南中推荐AZ可作为主要预防和治疗的药物,同时大量实践和研究证明它是预防、治疗高原病的首选药物。此外,药用植物红景天（Rhodiola,Rh）在青藏高原地区常用于AS的防治。国内应用红景天很早,在《四部医典》和《本草纲目》均有记载,研究证明红景天苷有抗疲劳、抗衰老、免疫调节、清除自由基等多种药理作用。有学者通过实验研究比较得出AZ和红景天防治高原病疗效相当的结论。通过动态监测低氧实验动物肺功能、血流动力学、动脉血气等的变化,以了解乙酰唑胺在高原病发生、发展中的作用,探讨乙酰唑胺在低氧大鼠动物模型发病中的调节作用,可有效的指导临床对高原病患者的防治及用药,可为今后预防和治疗高原病临床提供切实有效的理论依据。然而,Rh和AZ治疗AS的作用机制尚不清楚。迄今为止,还没有研究确定它们的联合使用是否比单独使用更能有效地治疗和预防AS。红景天和乙酰唑胺是用于预防和治疗高原反应的两种主要药物。但关于它们联合使用的临床报道很少。此外,高原反应的预防和治疗机制尚不明确。方法1.为研究乙酰唑胺对大鼠肺功能的影响,实验前1-2小时药物组给予乙酰唑胺100 mg/kg灌胃处理,对照组给予同等量生理盐水灌胃处理。将清醒大鼠放入Fine Pointe NAM无创肺功能系统动物舱中,待呼吸平稳后,分别在20.9%O2和15%O2条件下测定肺功能变化,从而分析乙酰唑胺是否可以改善急性低氧大鼠的肺功能。2.为研究乙酰唑胺对血流动力学和动脉血气的影响,大鼠麻醉后分别做“气管、颈静脉、颈总动脉、右心室、左心房、股静脉”插管,升主动脉放置血流超声探头。术后待各项监测指标趋于平稳后分别以20.9%O25分钟和15%O25分钟通气状态下通过Power Lab多道生理记录仪监测血流动力学各项指标变化,并测低氧通气前后动脉血气指标变化,从而分析乙酰唑胺对急性低氧大鼠血流动力学和动脉血气变化的影响。3.基于乙酰唑胺和红景天化学成分的结构,建立高原病疾病网络并将乙酰唑胺和红景天调控的靶标映射到疾病网络中。使用网络药理学方法分析乙酰唑胺和红景天治疗高原病的作用机理,确定联合用药乙酰唑胺和红景天在防治高原病中的可行性。4.为研究乙酰唑胺联合红景天药物处理低氧条件对大鼠肺组织的保护功作用,将乙酰唑胺、红景天苷分别单独,以及乙酰唑胺联合红景天苷通过灌胃用药方式处理后置于低氧条件下0、5和9h,然后立刻取大鼠肺组织进行RT-PCR检测,以期分析乙酰唑胺联合红景天苷后对低氧条件下大鼠肺组织中HIF-1α和HO-1因子表达的影响,从而分析乙酰唑胺联合红景天苷是否对低氧条件下大鼠肺组织功能具有保护作用。5.为研究乙酰唑胺和红景天联合用药对血流动力学的影响,将红景天苷单独灌胃处理,及乙酰唑胺和红景天联合灌胃后;分别以20.9%O25分钟和15%O25分钟通气状态下通过Power Lab多道生理记录仪监测血流动力学各项指标变化,从而分析对急性低氧大鼠血流动力学的影响。结果1.测定肺功能结果显示,乙酰唑胺组大鼠潮气量（TV）、呼吸频率（FR）、每分通气量（MV）、特殊气道导率（s Gaw）、吸气流峰值（PIF）、呼气流峰值（PEF）等指标高于对照组,而气道阻力（Raw）、特殊气道阻力（s Raw）和吸气时间（Ti）等指标较对照组低。2.大鼠通入15%O2的空气后,MAP（平均动脉压）和ABF（升主动脉血流量）显著降低;应用乙酰唑胺后通入15%O2后LAP（左心房压）、PVR（肺循环阻力）降低不明显,PAP（肺动脉压）升高不显著。3.对照组大鼠通入15%O2后Pa O2、Sa O2、Pa CO2明显降低,应用乙酰唑胺并通入15%O2后p H、HCO3-下降,Pa O2、Sa O2、Pa CO2升高。4.乙酰唑胺和红景天都可以调节HIF-1信号通路,并且它们结合后HIF-1信号通路变得更加富集。红景天和乙酰唑胺可以调节高原反应网络中的大多数节点,表明它们与高原反应高度相关。5.乙酰唑胺联合红景天苷对低氧条件下大鼠肺组织中的HIF-1α表达具有显著抑制作用,可以显著增强HO-1表达水平,从而增强对低氧条件下大鼠肺组织功能的保护作用。6.在Rh和AZ治疗后,大鼠在通入低氧条件后导致PAP、LAP升高,MAP、ABF降低。然而,Rh和AZ抑制了这种变化,联合使用后的抑制作用更为明显。结论1.乙酰唑胺通过增加通气量、提高Pa O2和Sa O2,来改善急性低氧应激大鼠的肺功能。2.应用碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺能改善急性低氧刺激后引起的血流动力学改变,降低肺循环阻力升高,从而保护心脏功能和循环功能。3.乙酰唑胺和红景天联合用药比单独用药调控的细胞内因子和参与调控的细胞通路更为复杂,同时发现乙酰唑胺联合红景天苷对大鼠肺组织中的HIF-1α表达具有显著抑制作用,可以显著增强HO-1表达水平,从而增强对低氧环境下大鼠肺组织功能的保护作用。4.乙酰唑胺和红景天可以抑制低氧条件下PAP、LAP、MAP和ABF的变化。无论是单独使用或联合使用,Rh和AZ都有此效应,二者联合使用效果比单独使用更明显。