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青蒿素是由我国科学家于1971年首次从菊科植物黄花蒿叶中提取分离到的一种具有过氧桥结构的倍半萜内酯类化合物,并将其应用于恶性疟疾的治疗。长期临床发现青蒿素具有水溶性和酯溶性差,治疗后反复发作,半衰期短和口服利用度差等缺点而限制了它的应用,因此开发出了大量的半合成衍生物,例如:二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯等。除了具有抗疟活性外,青蒿素类化合物对人急性早幼粒白血病细胞HL-60,小鼠白血病细胞P388,人乳腺癌细胞MCF7等肿瘤细胞都具有较好的抑制作用,是一类良好的抗肿瘤先导化合物。本文以二氢青蒿素为先导化合物,应用拼合原理,将具有生物活性的取代查尔酮类化合物、3,5-二取代苯基二氢吡唑以及氮杂环引入二氢青蒿素的10位,选择脂肪烃、苄基、苯甲酰基等为连接部分,采用酯或醚为连接键,设计并合成了三类共85个青蒿素衍生物,所有化合物均为未见文献报道的新化合物。其中包括44个以查尔酮类化合物为侧链的青蒿素衍生物（Y-01～Y-44）,18个以3,5-二取代苯基二氢吡唑类化合物为侧链的青蒿素衍生物（X-01～X-18）,23个以氮杂环为侧链的青蒿素衍生物（L-01～L-23）。合成的化合物经1H-NMR、13C-NMR、IR,MS等谱图数据确证了化学结构。总结了目标化合物的红外、氢谱和碳谱数据规律。IR谱图中,青蒿素母核上过氧桥环的特征吸收峰在1028±5cm-1。化合物Y-01～Y-33结构中的α,β-不饱和酮羰基伸缩振动吸收峰在1660 cm-1左右;而化合物Y-34～Y-41的酮羰基的特征峰发生了红移出现在1680cm-1左右。1H-NMR谱图中,青蒿素10位氢原子与9位氢原子的偶合常数是判断10位空间构型的重要依据。青蒿醚类化合物(J9,10=3～4Hz)全部为β构型,青蒿酯类化合物(J9,10=9～10Hz)全部为α构型。当化合物的结构中含有α,β-不饱和酮时,根据碳碳双键中的两个氢原子的偶合常数为J=15.6 Hz,判断双键为反式构型。青蒿素母核的特征峰为:4、9、10和12位氢原子的吸收峰,化学位移分别在δ2.36（m,1H）ppm、δ2.65（m,1H）ppm以及δ4.50-6.00 ppm之间。13C-NMR中,二氢青蒿素母核结构中C-10、C-3和C-12分别都与两个氧原子相连,C-12a与一个氧原子相连,因此他们的化学位移都处于低场,分别为104.1 ppm、102.2 ppm、87.9 ppm和81.1 ppm;其余11个碳原子的化学位移则处于高场在12.0～55.0ppm之间。侧链和连接部分中羰基的碳信号出现在最低场180～170 ppm范围内,苯环的碳信号出现在160～130 ppm范围内。采用细胞计数法测定了所有目标化合物对人白血病HL-60细胞的生长抑制活性,结果表明所合成的大部分目标化合物都表现出较强的生长抑制活性。其中57个化合物（Y-01～Y-14,Y-17,Y-22～Y-26,Y-34～Y-40,Y-42～Y-44,X-01～X-18,L-02～L-04,L-07,L-08,L-12,L-13,L-15,L-18）表现出显著的生长抑制活性,GI(50<0.1μmol/L,明显好于母体化合物二氢青蒿素(GI50=0.730μmol/L),但均低于多柔比星(GI50=0.0087μmol/L)。化合物X-11表现出最强的生长抑制活性,GI50=0.0159μmol/L。应用小鼠白血病细胞P388及其多柔比星耐药细胞P388/Adr对合成的部分目标化合物的细胞生长抑制作用进行了研究,结果表明所有化合物对敏感细胞和耐药细胞都有很强的生长抑制活性,但大部分化合物对耐药细胞产生耐受性。化合物Y-34、Y-35、L-18等15个化合物对两种细胞生长抑制活性相当;化合物Y-13、X-01、L-13及L-23等11个化合物对耐药细胞的抑制活性要好于敏感细胞;L-12对耐药细胞表现出了最强的抑制活性,GI50值为0.0449μmol/L,明显好于阳性对照药多柔比星(GI50=3.73μmol/L),具有深入研究价值。根据所测定的青蒿素衍生物对人白血病HL-60细胞、小鼠白血病P388细胞及其多柔比星耐药P388/Adr细胞的生长抑制活性,初步得出目标化合物的构效关系:①青蒿醚类化合物的抗增殖活性要好于青蒿酯类化合物,在部分系列中可以观察到芳香醚类化合物要好于脂肪醚类化合物。②在Y类化合物中,α,β-不饱和酮结构并不是影响活性的关键基团,B环取代基的种类和位置是影响活性的关键因素。③在X类化合物中,不同的取代基对活性无明显影响,侧链的基本骨架是具有很好的抗增殖活性的关键。④在L类化合物中,N-4位取代基的结构是影响抗增殖活性的关键基团。选取代表性化合物Y-17和Y-23进行了初步的作用机制研究,从细胞核形态的特征性改变、Sub-G1峰的出现和DNA的片断化,表明目标化合物具有诱导HL-60细胞凋亡的活性,且呈时间和剂量依赖关系。经0.8μmol/L的Y-17,Y-23处理细胞24h后,凋亡诱导率即可达到80%以上。