可降解多功能纳米材料的制备及其在肿瘤治疗与分析中的应用

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随着纳米科学技术的进步,功能纳米材料在生物医学及生命分析领域得到了快速的发展,大量基于功能纳米材料的传感分析及肿瘤治疗策略得到了广泛的报道,并在细胞实验与小动物活体应用中取得了卓越的成绩。但是随着研究的不断深入,纳米材料自身的生物安全性问题日益的得到关注,如不能合理的控制纳米材料的生物安全风险,则由此建立的传感分析与肿瘤诊疗策略将面临更大的成果转化阻力。另一方面,纳米材料自身对细胞生理过程的影响,可能会导致活细胞及生物体中分析环境的改变,进而引发分析对象的“失真”,产生错误的分析结果,导致严重的次生伤害。故而,发展具有可降解能力的功能纳米材料,并以此为基础构建多靶标分析策略及肿瘤诊疗新方法,对于活细胞中重要生理过程的监测以及纳米药物的转化应用至关重要。本文主要研究内容有以下几部分:1.合成制备了可降解有机掺杂硅源,并以此为基础构建了可降解二氧化硅纳米颗粒,考察了其生物安全性与形貌控制策略。通过向正硅酸四乙酯等传统有机硅源中引入具有还原性硫醇响应能力的胱胺结构,制备得到可降解有机掺杂硅源单体,并以此为基础构建可降解二氧化硅纳米颗粒,通过优化有机掺杂硅源与正硅酸四乙酯的比例,实现降解性能与形貌控制的稳定平衡,通过体外细胞实验与小动物活体实验,测试了所构建的可降解二氧化硅纳米颗粒的生物安全性。进一步利用二相界面的方法,尝试制备了不同孔径与孔道类型的树枝状介孔二氧化硅颗粒,以满足不同负载物对载体材料结构性能要求。2.以可降解二氧化硅纳米颗粒为核心,构建了用于细胞中多靶标分析的纳米探针,实现了对同一生理过程中不同类型分析对象的协同分析。以所制备的可降解二氧化硅纳米颗粒为基础,通过负载课题组制备的谷氨酰转肽酶探针(CyGGT)与GGT m RNA H型突变的核酸识别结构,完成了对细胞中谷氨酰转肽酶活性及其H型m RNA突变的协同检测,克服了传统多靶标分析检测策略中,分析对象生物机制关联性缺失的问题。通过光谱响应实验,考察了有机小分子荧光探针与核酸识别模块协同应用对双方特异性的影响,结果表明在分析环境中两种策略的交叉影响是微小的,虽然存在部分光谱交叉干扰,但是并不影响两种分析方法的分析性能。两种分析方法的协同应用,充分发挥了有机小分子探针对于活性酶的检测能力与核酸结构对基因序列的识别分析优势,拓宽了不同类型分析对象的范畴,能够更好的适应细胞复杂内环境中的需求,为后续相关工作的开展提供了重要参考。3.以可降解核酸纳米材料为核心,制备了功能化核酸-药物复合纳米结构,实现了对肿瘤组织的化学与免疫协同治疗。利用核酸纳米材料具有良好生物相容性的特点,借助于化疗阿霉素与核酸序列的强相互作用,制备了可降解的核酸-药物复合纳米颗粒,并通过表面HER2适配体的修饰,使其对HER2高表达的肿瘤细胞系具有更高的摄取利用效率。充分发挥核酸序列的功能化设计优势,通过向核酸序列中引入具有免疫激动剂效力的Cp G核酸序列,使其在降解后可以产生免疫治疗效力。随着复合纳米颗粒在细胞溶酶体内的降解过程,化疗药物阿霉素得到释放并产生治疗作用,伴随肿瘤细胞死亡产生的内容物溢出过程,Cp G片段与肿瘤抗原性物质一同扩散到肿瘤微环境中,促进肿瘤组织内部树突状细胞的抗原处理与呈递效率,进而激活免疫细胞的杀伤性作用,实现免疫协同治疗。这一策略有望降低肿瘤耐药性的影响,并利用持续性免疫效应的抑制肿瘤的远端转移复发。
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