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目的:调查了解非综合征型唇腭裂发生的环境因素,分析各环境因素的影响程度;探索候选基因ABCA4的相关位点rs481931、rs560426的单核苷酸多态性位点突变与东北地区汉族人群非综合征型唇腭裂发病的关系;探索候选基因MAFB的相关位点rs17820943的单核苷酸多态性位点突变与东北地区汉族人群非综合征型唇腭裂发病的关系;揭示ABCA4、MAFB基因多态性和环境因素的交互作用与非综合征型唇腭裂的相关性。方法:本研究采用病例对照研究,在中国医科大学附属口腔医院口腔颌面外科唇腭裂治疗组的206名住院患儿和辽宁省计划生育科学研究院319名健康对照中进行。设计调查问卷,对问卷信息进行统计,内容涉及畸形的类型、性别比例、城乡来源、父母文化程度及可能的危险因素。运用logistic回归模型分析影响唇腭裂发病的环境危险因素。对其中患儿210名和184名健康对照抽取5ml外周血,其中包括98个核心家庭（患儿及双亲）,共计590份血样。利用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）技术对血样中的的DNA进行扩增。进而进行rs481931、rs560426、rs17820943位点的单核苷酸多态性分析。通过Hardy-Weinberg平衡检验检测研究对象是否来自同一孟德尔遗传群体,分别统计患者组及双亲和对照组个体的基因型和等位基因,比较病例组与对照组基因型及等位基因频率及构成比、分析相关风险值并计算95%可信区间。并对患儿及其双亲进行复杂疾病家系关联性遗传分析（FBAT）。运用logistic回归模型分析基因和环境之间的交互作用,寻找其中的关联。利用回归方程计算出不同暴露因素下的OR值,并利用相加模型,定性判断。同时利用交互作用定量分析的有关公式进行定量测量,得出相对危险度（RERI）、交互作用归因比（AP）以及交互作用指数（S）。本研究中所有的统计分析均由SPSS20.0统计软件完成,FBAT结果计算由FBAT 5.0软件完成。结果:206例非综合征型唇腭裂患者中单纯唇裂比例最大,有80例,占38.83%;唇裂合并腭裂的患者有76例,比例其次,占36.90%;单纯腭裂有50例,占24.27%。单纯唇裂和唇裂合并腭裂的患者中,女性人数均低于男性,男女性比分别为1.11:1和2.04:1,腭裂患者男性少于女性,为0.79:1。非综合征型唇腭裂三种类型间男女性患病比较,χ2=7.115,P=0.029<0.05,差异有统计学意义。唇腭裂患者中来自城市的有71例,占34.47%,来自农村的有135例,占65.53%。通过与对照组常住地城乡来源情况进行统计分析,χ2=77.755,P<0.001,差异有统计学意义。唇腭裂患者父母中低学历即初中及以下比例较大,分别为70.39%、78.16%,母亲低学历者多于父亲。与对照组父母学历的统计学比较χ母2=64.415,χ父2=114.181,两P值均<0.001,差异有统计学意义。从致病危险因素中挑选母亲高龄（≥35岁）、家族遗传史、主/被动吸烟、既往生育畸形、孕早期接触毒害物、孕早期患病、孕早期服药等7个危险因素进行二项分类logistic回归,对补充叶酸这一因素进行多项分类logistic回归。研究发现其中四项危险因素与唇腭裂患病具有显著的相关性（P<0.05）,补充叶酸作为保护性因素也与唇腭裂患病具有显著的相关性（P<0.05）。本研究中的非综合征型唇腭裂病例男性116例,平均年龄11.8岁;女性94例,平均年龄11.3岁。对照组三位点的Hardy-Weinberg平衡检验p>0.05证明该疾病的基因型频率和等位基因频率分布符合Hardy-Weinberg遗传平衡。将病例组中的患者按其畸形诊断进行分层,并分别与对照组比较,研究结果显示rs481931、rs560624位点的基因型和等位基因频率没有统计学意义（P>0.05）;rs17820943位点在唇裂组（P=0.035）和病例组总数（P=0.010）中基因型频率与对照组比较有统计学意义。将rs17820943位点的基因型在唇裂组中的影响单独进行病例-对照研究,发现CT基因型频率[P=0.023,OR=0.446（0.219-0.906）]高于正常对照组,差异具有统计学意义。rs17820943位点的TT、CT+TT基因型频率分别与CC基因型比较无统计学差异（p>0.05）。FBAT分析结果显示,rs481931位点的C等位基因Z=2.063,P=0.039<0.05,有统计学意义。说明该等位基因从父母过度传递到孩子,表明C等位基因与唇腭裂发生相关。HBAT分析结果显示对于rs481931和rs560426位点,当单倍型组合为rs481931的C等位基因和rs560426的G等位基因时Z=2.882,P=0.004<0.05,有统计学意义。说明rs481931的C等位基因和rs560426的G等位基因的单倍型组合与唇腭裂的发病有关。ABCA4基因的rs481931位点的等位基因突变（A→C）和补充叶酸两者存在负相加模型的交互作用（S=-0.763）,表明经常按时补充叶酸降低了ABCA4基因AC对非综合征型唇腭裂的危险性。MAFB基因rs17820943位点的等位基因突变（C→T）是非综合征型唇腭裂发病的危险因素,该位点与家族遗传史间存在正相加交互作用（S=1.877）,与母亲孕早期吸烟和饮酒存在正相加交互作用（S=1.581）。两条件同时发生,产生协同效应,出现正相加交互作用,增强了母亲孕早期吸烟和饮酒以及家族遗传史对个体发生非综合征型唇腭裂的危险。对于该位点SNP突变而言,REPI家族遗传史2.639>REPI孕早期吸烟饮酒1.299,家族遗传史这一因素的协同增强效应更大。结论:1、本研究说明父母的生活环境、受教育程度会间接影响其子女唇腭裂的发生。家族遗传史、母亲孕早期主/被动吸烟和饮酒习惯、孕早期患病和用药因素会增加胎儿患有唇腭裂的风险;在孕早期按时补充叶酸可以减少唇腭裂的发生。2、MAFB基因的rs17820943位点等位基因的CT基因型是唇腭裂发病的保护性因素,其中携带CT基因型的人患唇裂的风险是CC基因型的0.466倍。ABCA4基因的rs481931位点的C等位基因过度传递,因此与唇腭裂发生相关。ABCA4基因的两个位点rs481931和rs560426,当单倍型组合为rs481931的C等位基因和rs560426的G等位基因时与唇腭裂的发病有关。3、MAFB基因rs17820943位点与母亲孕早期吸烟和饮酒,家族遗传史间存在正相加交互作用,对非综合征型唇裂的发病风险起到协同增强的效应,家族遗传史的增强效应更大。4、ABCA4基因的rs481931位点和补充叶酸间存在负相加模型的交互作用,对非综合征型唇腭裂的发病风险起到拮抗效应。