【摘 要】
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顺铂是最早发现铂类化疗药,对卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌等多种实体肿瘤具有显著的疗效。但是,其临床应用伴随严重的副作用,例如肾毒性,耳毒性和神经系统毒性。其中,剂量依赖性肾毒性是限制其临床应用的主要因素。目前,尚无针对顺铂致肾损伤的有效治疗方法。在肾小球滤过和肾小管分泌过程中,顺铂在肾脏中蓄积并引起肾毒性。顺铂是有机阳离子转运蛋白2（OCT2）和多药及毒素外排转运蛋白1（MATE1）的底物,并由它们介
【基金项目】
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The National Natural Science Foundation of China （No.81673523）； The Natural Science Foundation of Tianjin City （No.17JCZDJC33000）； The Key R＆D Projects in the Tianjin
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顺铂是最早发现铂类化疗药,对卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌等多种实体肿瘤具有显著的疗效。但是,其临床应用伴随严重的副作用,例如肾毒性,耳毒性和神经系统毒性。其中,剂量依赖性肾毒性是限制其临床应用的主要因素。目前,尚无针对顺铂致肾损伤的有效治疗方法。在肾小球滤过和肾小管分泌过程中,顺铂在肾脏中蓄积并引起肾毒性。顺铂是有机阳离子转运蛋白2（OCT2）和多药及毒素外排转运蛋白1（MATE1）的底物,并由它们介导在肾脏中的摄入和外排。西咪替丁是一种典型的OCT2抑制剂,可通过减少肾脏中顺铂的蓄积来预防顺铂致肾损伤。因此,OCT2抑制剂可能是预防或治疗顺铂致肾损伤的候选药物。蟛蜞菊内酯是一种苯丙素类化合物,具有多种生物活性,例如抗癌、抗炎、抗氧化活性以及肝肾保护作用。我们的初步结果表明,蟛蜞菊内酯是一种OCT2抑制剂,但其对MATE1的抑制作用及其对顺铂致细胞毒性和肾损伤的保护作用尚不清楚。本研究旨在阐明蟛蜞菊内酯对肾脏有机阳离子转运蛋白的抑制作用,并确定蟛蜞菊内酯对顺铂致肾损伤的保护作用。摄入实验结果表明蟛蜞菊内酯是人和小鼠OCT2竞争性抑制剂,MATE1的非竞争性抑制剂,而且是比MATE1更有效的OCT2抑制剂。细胞毒性实验表明蟛蜞菊内酯可以降低OCT2介导的顺铂致细胞毒性,但不会影响顺铂的抗肿瘤活性。在顺铂致急性肾损伤小鼠中,蟛蜞菊内酯不仅可以降低BUN和CRE水平,减轻肾组织病理学变化,还显示出抗炎和抗氧化活性。另外,蟛蜞菊内酯可以改变顺铂的药代动力学,减少细胞内和肾组织中顺铂的蓄积。总之,蟛蜞菊内酯是OCT2的抑制剂,可通过抑制OCT2摄取活性来减少顺铂在肾小管细胞中的蓄积,从而至少部分缓解顺铂致急性肾损伤。
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