人骨髓间充质干细胞源性外泌体在急性髓系白血病中的作用及作用机制

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研究背景:急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是一类造血干、祖细胞来源的恶性克隆性疾病,发病时骨髓中异常的原始细胞及白血病细胞大量增殖并抑制正常造血。外泌体(Exosome,Exo)是由细胞分泌的内含蛋白或核酸等活性物质、直径为30~200 nm的脂质双分子层囊泡。外泌体主要参与细胞间的通讯,并且正在成为造血的关键调节剂。Micro RNAs(miRNAs)是一类长度为22 nt的单链非编码RNA,多次被证明在外泌体中富集,发挥疾病治疗的作用。目的:本研究旨在探讨人骨髓间充质干细胞源性外泌体(Exosome derived from human bone marrow mesenchymal stem cells,h BM-MSCs-Exo)是否是通过传递miR-222-3p来抑制IRF2/INPP4B信号转导途径,从而对AML细胞的生长产生负向的调节作用。方法:1.通过超速离心法分离h BM-MSCs-Exo,并将其导入THP-1细胞,以阐明THP-1细胞中外泌体的作用。THP-1细胞的增殖采用CCK-8法检测,细胞的凋亡采用流式细胞术检测。通过q RT-PCR和Western-blot检测miR-222-3p、IRF2和INPP4B的表达。2.通过荧光素酶报告法对miR-222-3p和IRF2之间的相互作用进行分析。结果:1.h BM-MSCs-Exo诱导的THP-1细胞存活率低,凋亡率高,miR-222-3p表达增高,IRF2/INPP4B表达降低。2.当骨髓间充质干细胞源性Exo中的miR-222-3p表达受到抑制时,骨髓间充质干细胞Exo对THP-1细胞的抑制增殖和促凋亡作用明显减弱。一方面,miR-222-3p直接靶向于THP-1细胞的IRF2/INPP4B信号转导。另一方面,IRF2或INPP4B的过度表达抵消了由BM-MSCs-Exo介导的抑制增殖和促凋亡作用。结论:骨髓间充质干细胞通过外泌体传递miR-222-3p,靶向IRF2负向调控THP-1细胞的IRF2/INPP4B信号转导从而抑制白血病细胞增殖和促进细胞凋亡。
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