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一、目的
研究在健康人体内齐墩果酸对CYP1A2、CYP2E1及CYP3A4酶活性的影响，以预测齐墩果酸与临床药物的相互作用，为临床合理用药提供参考。
二、方法
1．给药方法
第一阶段：采用随机、开放、双周期交叉试验设计，18名健康男性受试者随机等分为A、B、C三组，前7天A组每日口服临床剂量的齐墩果酸(0A)片60mg，一日三次(8：00 am，4：00 pm，12：00 pm)。第8天8：00 amA、B、C三组同时空腹口服探药咖啡因(137X)100mg、氯唑沙宗(CZX)400mg和咪哒唑仑(MDZ)7.5mg。(A组除服探药外，同时服用20mg OA)洗脱两星期后，B、C组与A组交叉重复前一周期的试验。
第二阶段： B、C组完成第一阶段试验后，继续服OA7天，服法同第一阶段。于第二阶段的第8天8:00 am同时空腹口服探药137X 100mg、CZX400mg和MDZ 7.5mg(另口服OA 20mg)。从第9天开始停服OA至第14天。第15天8：00 am再同时空腹口服探药137X 100mg、CZX 400mg和MDZ7.5mg。
2．样本采集与保存
2．1 A组分别于第一阶段的两个周期服探药前和服探药后0.25，0.5，1.0，1.5，2.0，3.0,4.0，5.0，6.0，8.0，10.0h采集静脉血7mL置肝素化离心管中，立即离心，分离血浆，置-80℃保存待测。
2.2 B组第一阶段的采血方法与A组相同。另分别于第二阶段的第8天和第15天服探药后的1.0，4.0，6.0h采集静脉血7mL置肝素化离心管中，立即离心，分离血浆，置-80℃保存待测。
2.3 C组分别于第一阶段的两个周期服探药前和服探药后1.0，4.0，6.0h采集静脉血7mL，于第二阶段的第8天和第15天服探药后的1.0，4.0，6.0h采集静脉血7mL置肝素化离心管中，立即离心，分离血浆，置一80℃保存待测。
3．样品测定方法
3.1RF-HPLC法测定体内137X及1，7二甲基黄嘌呤(17X)的血药浓度。
3.2HPLC-MS法测定体内CZX及6-羟基氯唑沙宗(HCZX)的血药浓度。
3．HPLC-MS法测定体内：MDZ及1-羟基咪哒唑仑(1-OHM)的血药浓度。
三、结果
1．样本测定结果
咖啡因及其代谢产物17X血药浓度测定 咖啡因及17X分别在100.0～5000.0，44.6～243.O ng·mL<'-1>范围内线性良好(r≥0.9994)，最低定量限分别为100.0，44.6ng·mL<'-1>，两个化合物的方法回收率均在90～110％范围内，日内和日间RSD皆小于15％。
氯唑沙宗及其代谢产物HCZX血药浓度测定氯唑沙宗及HCZX分别在25.0～10000.0，10.0～300.0 ng·mL<'-1>范围内线性良好(r≥O.9998)，最低检测浓度分别为2.5，2.0ng·mL<'-1>，两个化合物的方法回收率均在90～110％范围内，日内和日间RSD皆小于15％。
咪哒唑仑及其代谢产物1一oHM血药浓度测定 咪哒唑仑及1一OHM分别在1.19～119，l～100 ng·mL<'-1>范围内线性良好(r≥O.9997)，最低检测浓度均为O.5 ng·mL<'-1>，两个化合物的方法回收率均在90～l10％范围内，日内和日间RSD皆小于15％。
2．OA对CYPlA2酶活性的影响
A、B组连续服用OA 7天后，CYPlA2酶探药咖啡因的T<,max>似延迟O.4h，t<,1／2>由4.88h延长至6.20 h(P<0.05)，AUC<,0-∞>增加14％(P<0.05)，另使用6h 17X／137X血药浓度比值单点评价CYPlA2酶活性，其比值由O.68±0.23下降至O.56±0.16(P和AUC <,0～∞>略有提高(13164.48±5894.78 VS 13595.20±5494.54；28702.74±13466.41 VS 29329.41±15363.82)，同样，T<,max>和t<,1／2>也略有延后(1.54± 0.50 vsl.79±0.45；0.96±0.16 VS 0.99±0.1 5)，使用4h HCZX／CZX浓度比值单点评价A、B组CYP2E1酶活性，其比值由O.44±0.15下降至0.39±0.11。B、C组连续服用OA 14天后，单点评价CYP2E1酶活性的变化，服药前后其活性比值分别为O.34±0.08和O.34±0.10，无显著差异；停服OA 7天后，．其活性比值为O.29±0.09，与服药前酶活性指标相比无显著性差异。各参数值显示，连续服用OA 7天和停药7天后，CYP2E1酶活性均呈下降趋势。
4.OA对CYP3A4酶活性的影响
A、B组连续服用OA 7天后，CYP3A4酶探药咪哒唑仑的药动学参数呈不规则变化，使用1h 1’－羟基咪哒唑仑／咪哒唑仑血药浓度比值单点评价CYP3A4酶活性，其服药前后的比值分别为0.24+0.12和0.24+0.10。B、C组连续服用OA 14天后，单点评价CYPlA2酶活性的变化，服药前后其活性比值分别为0.18+0.05和0.21+0.08；停服OA7天后，其活性比值为0.18-4-0.05。以上参数在服药前后均无显著变化。
四、结论
1．OA在服用7天后对CYPlA2有明显的抑制作用，使AUC显著增加、t<,1/2>延后；而服用14天和不连续服药后不影响CYP1A2的体内活性。
2.OA在服用7天、14天及不连续服药后对CYP2E1均无显著的抑制作用，但在服用7天及不连续服药后CYP2E1酶活性有降低趋势。
3.OA在服用7天、14天及不连续服药三个阶段对CYP3.A4的体内活性均无明显影响。