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【研究目的】脂肪作为储存和释放全身能量的重要代谢器官,可以根据机体热量摄入的变化,而改变自身的大小和体积。脂肪组织的这种可塑性对全身性脂质代谢和胰岛素敏感性起着重要作用。随着脂肪细胞大小和体积变化,特别是在营养过剩条件下脂质堆积的过程中,脂肪细胞壁的所承受的机械压力也会相应改变。在这里,我们探讨了机械敏感离子通道Piezo1在调节全身脂质代谢和胰岛素敏感性中的作用。【方法】收集普通饮食野生型小鼠各组织脏器,测量Piezo1/Piezo2在各组织脏器的表达丰度;普通或高脂饮食饲养普通野生型小鼠连续16周以上,分离其各脂肪组织中的成熟脂肪细胞和原代前脂肪细胞,测量Piezo1的表达变化。通过将adiponectin-Cre转基因小鼠和Piezo1flox/flox转基因小鼠进行杂交,以构建脂肪组织Piezo1基因特异性敲除小鼠Adipoq-Cre+/-,Piezo1flox/flox(adipose-Piezo1-/-)及其对照Adipoq-Cre-/-,Piezo1flox/flox（Control）小鼠。分为普通饮食组与高脂饮食组。测量各组小鼠体重、糖耐量实验、胰岛素耐量实验、血清胰岛素、血清游离脂肪酸、血清甘油三脂等在体代谢性指标。处死各组小鼠后再进行各器官重量称量、肝脏脂质含量测量、脂肪组织和肝脏组织相关基因表达测量等离体代谢性指标。从野生型小鼠中分离原代前脂肪细胞体外培养,并诱导分化,给予分化后的细胞Piezo1激动剂（Yoda1）或抑制剂（GsMTx-4）或TLR4拮抗剂（TAK-242）;评估炎症、脂解、脂肪营养不良和细胞凋亡相关的基因表达。【结果】Piezo1在脂肪组织中表达丰富。在肥胖小鼠中脂肪细胞Piezo1表达增加。Piezo1脂肪特异性缺失引起Adipose-Piezo1-/-小鼠产生胰岛素抵抗,特别是当用给予高脂饮食时。在高脂饮食喂养的Adipose-Piezo1-/-小鼠中,脂肪组织体积减小、重量减轻、脂肪细胞减小,而促炎和脂解基因增加。脂肪特异性Piezo1敲除亦诱导血清游离脂肪酸和甘油三脂水平升高,刺激肝脏中的脂肪酸合成并引起肝脏脂肪变性。在培养的脂肪细胞中,当给予Piezo1抑制剂GsMTx-4时,促炎基因表达增多,包括MCP1,TNFα和IL-6等;当给予Piezo1激活剂Yoda1时,促炎基因表达降低。TLR4拮抗剂TAK-242能消除由Piezo1抑制诱导的脂肪细胞炎症。【结论】脂肪特异性Piezo1敲除后,脂肪细胞可塑性降低,炎症反应增加,脂解增强,特别是在高脂饮食的小鼠中;Piezo1作为新的抑炎靶标,可能是“肥胖-脂肪慢性炎症-胰岛素抵抗”恶性循环的重要调控因子。