【摘 要】
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研究背景:银屑病是一种慢性炎症性自身免疫性皮肤疾病,病情易反复发作,尚无有效的治疗方法,严重影响患者的身心健康。已证实IL-23/Th17信号轴是银屑病发生过程中的重要介导因子,因此成为多种药物的潜在治疗靶点。双氢青蒿素（Dihydroartemisinin,DHA）是青蒿素的主要活性代谢物,最近研究表明,双氢青蒿素可明显抑制促炎因子释放,影响T细胞分化,可改善自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮和狼疮
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研究背景:银屑病是一种慢性炎症性自身免疫性皮肤疾病,病情易反复发作,尚无有效的治疗方法,严重影响患者的身心健康。已证实IL-23/Th17信号轴是银屑病发生过程中的重要介导因子,因此成为多种药物的潜在治疗靶点。双氢青蒿素（Dihydroartemisinin,DHA）是青蒿素的主要活性代谢物,最近研究表明,双氢青蒿素可明显抑制促炎因子释放,影响T细胞分化,可改善自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎症状,提示双氢青蒿素通过IL-23/Th17信号轴影响银屑病的可能性。研究目的:验证双氢青蒿素是否可以改善银屑病的症状,并初步探讨可能的作用机制。方法:用不同浓度双氢青蒿素处理人角质形成细胞（HaCaT）和人正常皮肤成纤维细胞（HSF）24h,48h,通过MTT方法检测双氢青蒿素对HaCaT细胞和HSF细胞增殖的影响,并筛选、安全有效的作用浓度;采用RT-PCR方法检测双氢青蒿素对HaCaT细胞炎症相关细胞因子mRNA表达水平的影响。用咪喹莫特（Imiquimod,IMQ）连续5天涂抹雌性Balb/C小鼠背部皮肤,构建小鼠银屑病模型,通过灌胃分别给予25 mg/kg/d,50mg/kg/d剂量的双氢青蒿素连续8天,对照组给予同等剂量凡士林和溶剂0.5%羧甲基纤维素钠。对各组小鼠进行PASI临床评分,将皮肤石蜡切片进行H＆E染色,观察皮肤病理学改变以及炎症细胞浸润情况;采用RT-PCR法和蛋白印迹试验分别对比检测皮肤、脾脏炎症相关细胞因子表达变化;流式细胞术检测小鼠脾脏CD4+T细胞、CD8+T细胞和调节性T细胞（regulatory Tcell,Treg）百分比;脾脏细胞经离子霉素（Ionomycin）和佛波酯（PMA）刺激5h后,流式细胞术检测CD4+IL-17+ T、CD4+IFN-γ+T和CD8+IFN-γ+T细胞百分比的改变;蛋白印迹试验检测小鼠脾脏STAT3磷酸化水平。结果:MTT增殖实验结果显示,双氢青蒿素可以明显抑制HaCaT细胞增殖,且对HSF细胞无抑制作用;RT-PCR结果显示,用不同浓度双氢青蒿素处理HaCaT细胞24h后,抑炎细胞因子IL-4,IL-10表达明显增加,促炎细胞因子IFN-γ、IL-17和IL-23表达显著减少（P＜0.05）,且具有浓度依赖性。小鼠银屑病模型结果显示,双氢青蒿素可以缓解IMQ诱导的小鼠银屑病皮肤损害,红斑、白色鳞屑以及皮肤增厚症状明显减轻,PASI临床评分降低;H＆E染色结果显示,炎症细胞浸润减少,表皮层变薄,角化不全、角化过度得到缓解,钉状突起明显缩短;RT-PCR方法检测皮肤中炎症相关细胞因子mRNA表达水平,结果发现,双氢青蒿素处理之后,IL-4,IL-10表达增加,IFN-γ、IL-17和IL-23表达减少,结果趋势与细胞水平一致;蛋白印迹试验检测发现,双氢青蒿素抑制小鼠脾脏促炎因子IFN-y表达,而抑炎细胞因子IL-6、IL-10和IL-13表达明显增加;流式结果显示,与对照组相比,模型组小鼠CD4+T细胞和CD8+T细胞数量均下降,Treg数量增加,双氢青蒿素处理之后,用药组小鼠CD4+T细胞、CD8+T细胞以及Treg百分比无明显改变。各组脾脏细胞经刺激后,流式细胞术检测CD4+IL-17+T、CD4+IFN-γ+T和CD8+IFN-γT细胞百分比,结果显示,与模型组相比,用药组小鼠细胞百分比均减少;蛋白印迹试验结果显示,用药组小鼠脾脏STAT3磷酸化水平较模型组降低,差异具有统计学意义（P＜0.05）。结论:双氢青蒿素抑制HaCaT细胞增殖,并通过介导IL-23/Th17信号轴减轻咪喹莫特诱导的小鼠银屑病皮肤症状,减少促炎症细胞因子、增加抑炎性细胞因子表达,有望成为治疗银屑病的有效药物。
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