【摘 要】
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目的:肥胖是严重的医学及社会问题,严重干扰着人们的生活和工作,甚至会导致一系列的并发症,给家庭和社会带来了沉重的负担。虽然已有大量的文献表明睡眠障碍能促进肥胖,但调节睡眠-觉醒行为和进食行为以及其相互作用关系的神经机制至今尚不明确。本项目应用新式的化学遗传学技术,特异调控星形胶质细胞的活性,通过脑电/肌电记录、电生理、钙成像等技术,阐明外侧下丘脑星形胶质细胞通过γ-氨基丁酸能神经元对睡眠-觉醒行为
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目的:肥胖是严重的医学及社会问题,严重干扰着人们的生活和工作,甚至会导致一系列的并发症,给家庭和社会带来了沉重的负担。虽然已有大量的文献表明睡眠障碍能促进肥胖,但调节睡眠-觉醒行为和进食行为以及其相互作用关系的神经机制至今尚不明确。本项目应用新式的化学遗传学技术,特异调控星形胶质细胞的活性,通过脑电/肌电记录、电生理、钙成像等技术,阐明外侧下丘脑星形胶质细胞通过γ-氨基丁酸能神经元对睡眠-觉醒行为和摄食行为的调控作用及相互作用机制。此项目有利于阐明外侧下丘脑星形胶质细胞调节睡眠-觉醒行为和进食行为的神经生物学机制,完善由睡眠不足引起摄食行为增加从而导致肥胖的调节理论;有望为临床治疗由睡眠障碍导致的肥胖患者,提供新的治疗靶点与治疗思路。方法:1.实验动物分组:C57BL/6J小鼠、VGAT-Cre小鼠随机分为实验组和对照组。2.动物手术:通过立体定位技术将病毒注射到LHA,同时埋置电极或在LHA上方埋置光纤。3.光纤记录实验:利用单色多通道光纤记录系统记录自发睡眠-觉醒行为和进食行为中LHA星形胶质细胞的活性变化。利用双色多通道光纤记录系统记录LHA星形胶质细胞激活后γ-氨基丁酸能神经元活性的变化。4.多导睡眠描记方法及数据分析:通过CNO激活或抑制LHA星形胶质细胞,记录和分析激活后小鼠活动期和非活动期的睡眠-觉醒行为的变化。5.行为学实验:通过CNO激活LHA星形胶质细胞,观察小鼠摄食行为和捕食行为的变化。6.基因鉴定:取杂交后的小鼠（10-15g）的组织,组织经过裂解取上清液进行PCR后电泳,筛选VGAT-Cre小鼠。7.免疫荧光荧光化学技术:CNO注射2h后,经心脏灌流后取脑组织,冰冻切片后进行免疫荧光组织化学技术观察病毒的表达情况。结果:1.外侧下丘脑星形胶质细胞促进觉醒行为。（1）免疫组织化学结果显示大多数e GFP病毒表达的细胞为GFAP阳性,而只有极少数Neu N阳性的细胞为GFAP表达的细胞。（2）自发睡眠-觉醒行为中,实验组中觉醒期向非快眼动眼睡眠转换中钙信号活性降低,非快眼动睡眠向觉醒期转换过程中钙信号活性增加。（3）激活实验组外侧下丘脑星形胶质细胞促进长时程的觉醒,非活动期注射CNO后5小时的觉醒量总时长增加（P<0.001）,非快眼动睡眠总时长降低（P<0.001）,快眼动睡眠总时长降低（P<0.001）。活动期注射注射CNO后5小时的觉醒量总时长增加（P<0.001）,非快眼动睡眠觉醒量总时长降低（P<0.001）,快动眼睡眠总时长降低（P<0.001）。（4）抑制实验组外侧下丘脑星形胶质细胞有抑制觉醒的趋势,虽然注射后每小时的觉醒量、非快眼动睡眠量、快眼动睡眠量无统计学差异,但活动期注射CNO后5小时的觉醒量总时长降低（P<0.01）,非快眼动睡眠总时长增加（P<0.01）。2.外侧下丘脑星形胶质细胞促进夜间觉醒中的进食行为。（1）进食行为中外侧下丘脑星形胶质细胞活动明显增加（P<0.001）。（2）激活外侧下丘脑星形胶质细胞促进非活动期摄食行为,注射CNO后3h的摄食量（P<0.001）、累计摄食时间（P<0.001）、摄食次数明显增加（P<0.001）。（3）激活外侧下丘脑星形胶质细胞后促进运动量增加（P<0.001）。（4）激活外侧下丘脑星形胶质细胞能促进捕食行为,捕食量（P<0.05）和攻击次数明显增加（P<0.001）。3.激活外侧下丘脑星形胶质细胞促进该区域γ-氨基丁酸能神经元的活化。（1）激活外侧下丘脑星形胶质细胞后,该区域神经元的活性明显增加（P<0.001）。（2）激活外侧下丘脑星形胶质细胞后,该区域γ-氨基丁酸能神经元活性明显增加（P<0.001）。结论:外侧下丘脑星形胶质细胞促进夜间觉醒中的进食行为,外侧下丘脑星形胶质细胞通过激活外侧下丘脑γ-氨基丁酸能神经元是促进夜间觉醒中的进食行为的一个潜在的作用机制。
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