目的:探究半量重组人尿激酶原的药物-介入策略（Pharmaco-invasive Strategy with half-dose recombinant human prourokinase,Ph I Hf-D rh P）治疗急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI）的疗效和安全性,以及对经皮冠状动脉介入治疗（Percutaneous coronary intervention,PCI）术中微循环障碍（Microvascular obstruction,MVO）相关并发症的影响,以期为STEMI的临床决策提供新策略。方法:本研究是一项单中心、前瞻性、非盲、非劣效性随机对照研究,旨在比较Ph I Hf-D rh P与直接PCI（Primary percutaneous coronary intervention,PPCI）两种策略,对18-80岁,发病24小时内的STEMI患者的疗效和安全性。本试验经承德市中心医院伦理委员会审核通过,所有入组患者均签署知情同意书。连续纳入2019年9月1日-2021年10月31日就诊于我院胸痛中心符合纳入标准的STEMI患者144例,按1:1随机分配至Ph I Hf-D rh P组（n=71）与PPCI组（n=73）。Ph I Hf-D rh P组接受半量重组人尿激酶原溶栓,若溶栓失败,立即行补救PCI;若溶栓成功,3-24小时后PCI。PPCI组按欧洲心脏病协会指南标准PPCI。收集患者的人口学特征、心血管危险因素和既往史、体格检查与住院资料、实验室和辅助检查指标、冠状动脉造影和介入手术资料、院内用药资料、随访资料。主要疗效终点为PCI术后达到心外膜和心肌完全再灌注。次要疗效终点为主要疗效终点单个成分的比较,包括PCI术后心肌梗死溶栓血流等级（post-PCI Thrombolysis in myocardial infarction flow grade,post-PCI TFC）为3级、PCI术后TIMI心肌灌注等级（post-PCI TIMI myocardial perfusion grade,post-PCI TMPG）为3级和PCI术后60分钟抬高的ST段回落（Resolution of the initial sum of ST-segment elevation,STR）≥70%。其它次要终点为（1）临床溶栓成功率;（2）造影证实的溶栓成功率;（3）PCI术中用药情况,包括:多巴胺、硝普钠、替罗非班、阿托品、去甲肾上腺素和术中用药种类（0种、1种、2种和≥3种）;（4）PCI术中心血管不良事件,包括:术中恶性心律失常（二度Ⅱ型房室传导阻滞、三度房室传导阻滞、心脏骤停、无脉电活动、电机械分离、室性心动过速、心室颤动）、术中低血压（≤90/60mm Hg）、慢血流/无复流。术中复合心血管不良事件、术中心血管不良事件发生种类（0种、1种、2种、≥3种）;探究PCI术中复合心血管不良事件与治疗方式的关系,以PCI术中复合心血管不良事件为因变量,治疗方式为自变量,并对可能影响PCI术中复合心血管不良事件的因素进行校正,建立Logistic回归模型。（5）PCI术中支架置入情况（置入0枚、置入1枚和置入≥2枚）;（6）经皮腔内冠状动脉成形术（Percutaneous transluminal coronary angioplasty,PTCA）;（7）血栓抽吸术;（8）手术用时;（9）症状-再灌注时间;（10）首次医疗接触（First medical contact,FMC）-再灌注时间;（11）PCI术后住院期间心律失常,包括一度房室传导阻滞、二度房室传导阻滞、三度房室传导阻滞、房性心动过速、心房颤动、室性心动过速、心室颤动、住院心律失常种类（0种、1种、2种和≥3种）、PCI术后复合心律失常;（12）随访:随访从第一名入组患者出院开始到2022年1月31日截止。探究了主要心脑血管不良事件（Major adverse cardiovascular and cerebrovascular events,MACCE）[缺血性脑卒中、心源性死亡、心脏骤停、心衰再入院、不稳定型心绞痛再入院、非致死性心肌梗死、PCI或冠状动脉旁路移植术血运重建]的发生率。安全性终点为PCI术后院内发生的出血事件,包括:颅内出血、主要出血事件（临床可见的出血,伴血红蛋白下降≥5g/d L）和小出血事件（临床可见的出血,伴血红蛋白下降≤5g/d L,包括,鼻出血、牙龈出血、痰中带血、上消化道小出血、镜下血尿、肉眼血尿、便潜血弱阳性/阳性、皮下血肿）;复合出血事件（包括,颅内出血、主要出血事件和小出血事件的综合）。本研究采用SPSS26.0软件（IBM,Corporation,Armonk,NY,USA）进行统计学分析,采用Graph Pad prism 8和R 4.1.2进行图表绘制。计量资料首先用Shapiro Wilk检验其是否为正态分布。符合正态性的计量资料以x±S表示,用两独立样本t检验作为其组间比较的方法。非正态性的计量资料用M（Q1,Q2）表示,用Mann-Whitney U检验作为其组间比较的方法。计数资料用例（%）表示,用卡方检验或Fisher确切概率法作为其组间比较的方法。用二元Logistic回归模型探究PCI术中复合心血管不良事件与治疗方式的关系。采用双侧检验,以P＜0.05为差异有统计学意义。通过PASS11软件行样本量计算。根据EARLY-MYO trial的结果,Ph I组主要疗效终点（PCI术后心外膜和心肌完全再灌注）发生率约34.2%,PPCI组为22.8%。在此前提下行非劣效性检验,预先设定的非劣效性边界为0.7,（1-β）和显著性水平α（单侧）值分别为80%和0.025,每组需要纳入68例STEMI患者。假设研究中途5%的患者退出实验,共需要142名患者（每组71例）。结果:1.基线特征:本研究最终纳入144例STEMI患者,平均年龄（57.85±10.73）岁,男性118例（81.9%）,发病24小时内[0-6小时:122例（84.72%）;6-12小时:13例（9.02%）;12-24小时:9例（6.25%）]。两组患者的年龄、性别、BMI、体重、吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、外周动脉疾病、梗死前心绞痛病史、既往冠脉介入史、缺血性卒中史、出血性卒中史、呼吸、心率、脉搏、收缩压、舒张压、心肌梗死部位（前壁心梗和非前壁心梗）、Killip分级（Ⅰ级和Ⅱ-Ⅳ级）、入院首次实验室检查指标（包括,白细胞、红细胞、血小板、血红蛋白、血肌酐、空腹血糖、TG、TC、HDL-C、LDL-C和Cys-C）、入院首次心脏超声指标（LVDD、LVEF）,差异均无统计学意义（均P＞0.05）。2.介入手术特征:两组患者的桡动脉入路、病变血管数（单支病变、双支病变和三支病变）、梗死相关血管（LAD、LCX、RCA）、支架置入（置入0枚、置入1枚和置入≥2枚）、PCI术前Syntax评分两组间均无显著差异（均P＞0.05）。两组患者pre-PCI TFG和pre-PCI TMPG的差异均有统计学意义（均P＜0.001）,与PPCI组相比,Ph I Hf-D rh P组pre-PCI TFG 0级（12.7%vs.50.7%,P＜0.001）和pre-PCI TMPG 0级（12.7%vs.52.1%,P＜0.001）比例更低,pre-PCI TFG 3级（63.4%vs.17.8%,P＜0.001）和pre-PCI TMPG 3级（40.8%vs.17.8%,P＜0.001）比例更高。3.救治时间间隔:来院方式和症状-FMC时间在两组间的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。与PPCI组相比,Ph I Hf-D rh P组的FMC-导丝通过时间和门-导丝通过时间较长（均P＜0.001）。Ph I Hf-D rh P组的溶栓-PCI时间情况,立即补救9例（12.7%）、3-6小时PCI 10例（14.1%）、6-12小时PCI 22例（31.0%）、12-24小时PCI 30例（42.3%）。4.院内用药情况:两组患者在阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、螺内酯、非保钾利尿剂、ACEI/ARB、β受体阻滞剂、他汀类等药物的使用方面,差异均无统计学意义（均P＞0.05）。5.主要/次要疗效终点5.1主要疗效终点:两组患者主要疗效终点（即PCI术后达心外膜和心肌完全再灌注,定义:post-PCI TFG 3级、post-PCI TMPG 3级和post-PCI STR≥70%,三个条件必须同时满足才能达到主要疗效终点）Ph I Hf-D rh P组为57.7%,PPCI组为54.8%(risk ratio[RR],1.054;95%confidence interval[CI],0.790-1.406;Pnoninferiority＜0.05),达到预定的非劣效性标准0.7（附图2、附图3）。随后的优效性检验不能证实Ph I Hf-D rh P组优于PPCI(Psuperiority=0.721)。进一步的亚组分析显示Ph I Hf-D rh P治疗策略对主要疗效终点的影响在各亚组间均无显著的层间异质性（附图3）。5.2次要疗效终点:次要疗效终点（定义:主要疗效终点单个成分的对比）,即post-PCI TFG 3级（97.2%vs.89.0%,P=0.097）、post-PCI TMPG 3级（81.7%vs.79.5%,P=0.734）和post-PCI STR≥70%（69.0%vs.58.9%,P=0.207）,在两组间的差异均无统计学意义。6.其它次要终点6.1临床溶栓成功率:Ph I Hf-D rh P组临床溶栓成功率为87.3%。6.2造影证实的溶栓成功率:Ph I Hf-D rh P组经造影证实的溶栓成功率为84.5%。6.3 PCI术中用药情况:与PPCI组相比,Ph I Hf-D rh P组PCI术中多巴胺（14.1%vs.38.4%,P=0.001）和替罗非班（21.1%vs.53.4%,P＜0.001）的使用率较低;硝普钠（0 vs.1.4%,P=1.000）、阿托品（1.4%vs.4.1%,P=0.620）和去甲肾上腺素（2.8%vs.1.4%,P=0.617）的使用率在两组间的差异均无统计学意义（均P＞0.05）;在PCI术中用药种类方面,与PPCI组相比,Ph I Hf-D rh P组PCI术中不用药（74.6%vs.35.5%,P＜0.001）的比例较高,用1种药（15.5%vs.32.9%,P=0.019）和2种药（7.0%vs.28.8%,P=0.001）的比例较低,用≥3种药无差异（2.8%vs.2.7%,P=1.000）。6.4 PCI术中心血管不良事件:与PPCI组相比,Ph I Hf-D rh P组PCI术中恶性心律失常（4.2%vs.27.4%,P＜0.001）、术中低血压（11.3%vs.45.2%,P＜0.001）、慢血流/无复流（5.6%vs.34.2%,P＜0.001）和PCI术中复合心血管不良事件（12.7%vs.60.3%,P＜0.001）的发生率较低;PCI术中心血管不良事件在两组间的差异有统计学意义（P＜0.001）;与PPCI组相比,Ph I Hf-D rh P组无事件（87.3%vs.39.7%,P＜0.001）的比例较高,发生1种事件（5.6%vs.24.7%,P=0.002）、2种事件（5.6%vs.24.7%,P=0.002）和3种事件（1.4%vs.11.0%,P=0.033）的比例较低。为探究PCI术中复合心血管不良事件与治疗方式的关系,以PCI术中复合心血管不良事件为因变量,治疗方式为自变量,并对可能影响PCI术中复合心血管不良事件的因素进行校正,建立Logistic回归模型。结果发现,在Model 1中,PPCI组的PCI术中复合心血管不良事件发生率为Ph I Hf-D rh P组的10.452倍（95%CI:4.504-24.254,P＜0.001）;在Model 2中,PPCI组的PCI术中复合心血管不良事件发生率为Ph I Hf-D rh P组的10.435倍（95%CI:4.451-24.467,P＜0.001）;在Model 3中,PPCI组的PCI术中复合心血管不良事件发生率为Ph I Hf-D rh P组的10.443倍（95%CI:4.312-25.292,P＜0.001）;在Model 4中,PPCI组的PCI术中复合心血管不良事件发生率为Ph I Hf-D rh P组的13.270倍（95%CI:4.490-39.221,P＜0.001）;在Model 5中,PPCI组的PCI术中复合心血管不良事件发生率为Ph I Hf-D rh P组的10.299倍（95%CI:3.175-33.414,P＜0.001）。6.5 PCI术中支架置入情况:PCI术中支架置入术情况在两组间的差异无统计学意义（P=0.092）,置入0枚（30.4%vs.19.2%,P=0.125）、置入1枚（68.1%vs.74.0%,P=0.465）和置入≥2枚（1.4%vs.6.8%,P=0.209）。6.6 PTCA使用:与PPCI组相比,Ph I Hf-D rh P组术中PTCA的比例较低（77.5%vs.91.8%,P=0.017）。6.7血栓抽吸术:血栓抽吸术的使用率在两组间的差异无统计学意义（0 vs.2.7%,P=0.130）。6.8手术用时:手术用时在两组间的差异无统计学意义[28.00（20.00,35.00）min vs.27.00（20.00,35.50）min,P=0.944]。6.9症状-再灌注时间:症状-再灌注时间在两组间的差异无统计学意义（P=0.130）,与PPCI组相比,Ph I Hf-D rh P组于症状出现后0-6小时（90.1%vs.79.5%,P=0.075）和12-24小时（5.6%vs.6.8%,P=1.000）再灌注治疗的差异均无统计学意义;但Ph I Hf-D rh P组发病6-12小时（4.2%vs.13.7%,P=0.047）内接受再灌注治疗的比例较低。6.10 FMC-再灌注时间:FMC-再灌注时间在两组间的差异有统计学意义（P＜0.001）;与PPCI组相比,Ph I Hf-D rh P组FMC后0-60分钟（77.5%vs.2.7%,P＜0.001）接受再灌注治疗的比例较高,60-120分钟（22.5%vs.61.6%,P＜0.001）和＞120分钟（0 vs.35.6%,P＜0.001）接受再灌注治疗的比例较低。6.11左心室室壁瘤形成:左心室室壁瘤形成在两组间的差异无统计学意义（16.9%vs.8.2%,P=0.115）。6.12 PCI术后院内心律失常:PCI术后住院期间的室性心动过速（15.5%vs.19.2,P=0.559）、心室颤动（4.2%vs.4.1%,P=1.000）、房性心动过速（8.5%vs.8.2%,P=0.960）、心房颤动（1.4%vs.6.8%,P=0.209）、一度房室传导阻滞（2.8%vs.1.4%,P=0.617）、二度房室传导阻滞（2.8%vs.1.4%,P=0.617）、三度房室传导阻滞（4.2%vs.1.4%,P=0.363）发生率在两组间的差异均无统计学意义。住院心律失常种类在两组间的差异无统计学意义（P=0.936）,其中无事件（73.2%vs.68.5%,P=0.531）、1种事件（18.3%vs.23.3%,P=0.462）、2种事件（5.6%vs.5.5%,P=1.000）、≥3种事件（2.8%vs.2.7%,P=1.000）。复合PCI术后心律失常（26.8%vs.31.5%,P=0.531）在两组间的差异无统计学意义。6.13随访MACCE:本研究开始时间2019年9月1日,从第一名入组患者出院开始随访,随访截至日期2022年1月31日,总中位随访时间14.00（7.25,21.00）个月,中位随访时间在两组间的差异无统计学意义[Ph I Hf-D rh P:14.00（8.00,21.00）vs.PPCI:14.00（7.00,20.50）,P=0.694]。随访结果显示,MACCE事件的发生率在两组间的差异无统计学意义（15.5%vs.23.3%,P=0.237）,其中全因死亡（0 vs.0）,心源性死亡（0 vs.0）,心脏骤停（0 vs.0）,非致死性心肌梗死（5.6%vs.6.8%,P=1.000）,PCI或CABG血运重建（2.8%vs.5.5%,P=0.681）,心衰再入院（2.8%vs.0,P=0.241）,不稳定型心绞痛再入院（9.9%vs.13.7%,P=0.475）,缺血性脑卒中（0 vs.2.7%,P=0.497）。Kaplan-Meier生存分析的结果表明,MACCE发生率在两组间的差异无统计学意义（Log-rank P=0.250）。7.安全性终点:住院期间两组患者均未出现颅内出血（0 vs.0）和大出血事件（0 vs.0）。小出血事件在两组间的差异无统计学意义[23例（32.4%）vs.16例（21.9%）,P=0.157],其中鼻出血[1例（1.4%）vs.2例（2.7%）,P=1.000]、牙龈出血[1例（1.4%）vs.1例（1.4%）,P=1.000]、痰中带血[1例（1.4%）vs.1例（1.4%）,P=1.000]、上消化道小出血[0 vs.1例（1.4%）,P=1.000]、镜下血尿[13例（18.3%）vs.8例（11.0%）,P=0.211]、肉眼血尿[0 vs.1例（1.4%）,P=1.000]、便潜血弱阳性/阳性[11例（15.5%）vs.4例（5.5%）,P=0.05]、皮下血肿[1例（1.4%）vs.0,P=0.493]。结论:1.对年龄18-80岁、发病6小时内的STEMI患者,Ph I Hf-D rh P策略的疗效（达心外膜和心肌完全再灌注）不劣于PPCI。2.半量重组人尿激酶原的临床和造影证实的溶栓成功率分别为87.3%和84.5%,不劣于甚至高于既往研究报道的全量药物溶栓成功率,仍需进一步研究验证。3.Ph I Hf-D rh P策略能够显著降低PCI术中心血管不良事件（慢血流/无复流、术中低血压、术中恶性心律失常）的发生率和多巴胺、替罗非班的术中使用率。4.Ph I Hf-D rh P策略能够缩短FMC-再灌注时间,克服PCI相关延迟带来的不良结局,为STEMI患者提供及时、彻底的再灌注治疗。5.两组患者PCI术后住院期间心律失常、随访14.00（7.25,21.00）个月MACCE（缺血性脑卒中、全因死亡、心源性死亡、心脏骤停、心衰再入院、心绞痛再入院、非致死性心肌梗死、PCI或CABG血运重建）无显著差异。6.与PPCI相比,Ph I Hf-D rh P策略不增加住院期间小出血事件发生率,且未观察到颅内出血和大出血事件。