伴随分子生物学技术的突破和发展,肺癌的分子特征进一步被揭示。尤其是进入新世纪以来计算机、基因测序、大数据等革命性技术的快速发展允许对肺癌发生中的分子变化进行全基因组分析,肺癌的分子变化表征变得越来越明确。当前所知,能够诱发肺癌发生的主要基因突变包括EGFR、ALK、ROS1、RET、MET、HER2、Ras和B-RAF等编码基因的突变,故上述基因编码的蛋白也就成了研发治疗肺癌新药的关键靶蛋白,尽管目前已存在多种作用于上述蛋白的靶向药物被批准用于肺癌的治疗,并展示出较好的临床治疗效果。但随着靶向药物在肺癌临床治疗中的应用,绝大部分临床肺癌患者最终都表现出了耐药性,所以在肺癌的治疗方面,研发新的高效的靶向药物依然是当前最为紧迫的任务。Ras基因突变驱动了接近三成的人类肿瘤。但由于Ras蛋白表面结构光滑,缺乏明显的结合位点,一直难以用抑制剂进行靶向。法尼基转移酶（FTase）能够催化一个法尼基脂结构共价连接到底物蛋白的羧基端,实现对Ras蛋白的法尼基化,这一过程不受到上述Ras蛋白的结构限制。Ras蛋白的法尼基化是其发挥功能的重要条件,FTase能间接调控Ras蛋白活化这一特性产生了全新的药物研发策略。目前已经有多种法尼基转移酶抑制剂（FTI）被研发并应用于临床。LB42708是一种通过从头合成的FTI,具有对法尼基转移酶较强的抑制活性。早期实验已证明Ras蛋白的法尼基化是炎症过程中细胞内信号级联反应中的关键步骤。直至今日,虽然LB42708被合成已经多年,也有研究表明LB42708在小鼠实验中表现出了较好的抗关节炎活性,但是尚未有研究深入探讨LB42708在细胞水平或动物水平的对肺癌发生发展进程的影响。为了研究LB42708对肺癌发生发展的影响及其影响机制,我们利用CCK-8法检测了LB42708对H1915、A549、H1299和H520等肺癌细胞增殖的抑制效果。并利用Ed U增殖检测、克隆形成、Hoechst凋亡检测、粘附实验、transwell实验、划痕实验、成球实验等技术方法分别观察了LB42708对肺癌细胞增殖、凋亡、粘附、迁移侵袭和干性的影响,并探讨了可能的影响机制。研究结果显示,LB42708可呈剂量依赖性的方式抑制H1915、A549、H1299和H520等肺癌细胞的增殖,在被LB42708处理48小时后,LB42708对H1915、A549、H1299和H520肺癌细胞的IC50值分别为9.502、5.723、8.034和1.826μM。此外,LB42708可显著抑制肺癌细胞的增殖、粘附、迁移、侵袭、干性等能力,并促进肺癌细胞凋亡。裸鼠成瘤实验结果进一步确认了LB42708可以在裸鼠体内抑制A549细胞异种移植瘤的生长。LB42708能有效抑制ERK而非AKT的磷酸化程度,降低Ras蛋白下游信号通路的异常激活,提示了LB42708抗肺癌作用可能是通过Ras-MAPK信号通路实现的,而对PI3K-AKT-m TOR信号通路的影响较小。本研究结果为LB42708的临床研究提供了重要支撑数据。综上,当前肺癌靶向药物大多直接作用于靶蛋白本身,而靶蛋白编码基因的二次突变是引起靶向药物耐药的重要因素。LB42708并不是作用于诱发肺癌的靶蛋白Ras,而是作用于对Ras激酶活性有至关重要调控作用的FTase,LB42708在临床的应用可以避免肺癌细胞对靶向药物产生耐药性,其作为能调控Ras蛋白的药物表现出较好的开发应用前景。