论文部分内容阅读
急性淋巴细胞白血病（ALL）在所有白血病中占12%,而T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）:占儿童ALL的15%,占成人ALL的25%。通过化疗、造血干细胞移植,仍有20-25%的儿童患者发展成预后差的难治性白血病,而且成人患者中3年的存活率只有35-40%。2004年Andrew等首次提出50%以上的人类T-ALL有激活的Notch1突变,因此Notch1成为T-ALL发病的公认癌基因。探讨Notch1与T-ALL的发病机制的关系将进一步指导T-ALL的临床治疗。发病机制方面:通过Notch1转导的T-ALL白血病细胞在小鼠体内传代培养,首次建立了从表型和功能上更接近临床的T-ALL模型。其表型特点是表达CD4+,部分表达CD25+,高度TCRVβ8.1/8.2的重排,低表达MHCI。其功能特点:正常体外培养条件下不能存活,但是在ConA或rhIL-2的条件下可以存活。本研究首次提出,根据CD25表达水平的不同,可以将Notch1转导的T-ALL白血病细胞分为CD25+和CD25-的2类细胞,在正常小鼠的体内,这2类细胞内分布和引起的死亡率不同,CD25-细胞较少浸润脾脏和淋巴结,同时具有更快的致死率。CD25+细胞能够转变成CD25-细胞,CD25-细胞很少转变成CD25+细胞,但是在体外rhIL-2培养的条件下,CD25-的Notch却能够全部转变成CD25+细胞。而且用EL4淋巴瘤细胞系进一步证明了CD25-细胞具有更快的致死率,CD25+的EL4在体内能够分化成CD25-的EL4,CD25-的EL4不能分化成CD25+的EL4。治疗策略方面:本研究首次提出在体内试验中,同基因NK细胞去除后,白血病小鼠生存期明显缩短,而且CD25+细胞的致死率快于CD25-细胞的致死率,CD25-细胞能够分化为CD25+细胞。NK细胞正常时,能杀伤CD25+白血病细胞,抑制CD25-白血病细胞向CD25+的转变。同时能够降低CD25+肿瘤的致死率。同种异基因的造血干细胞移植能够提高白血病的生存时间。IFN-γ能够不通过其受体,起到间接的杀伤肿瘤的作用。