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食管癌(Esophageal Cancer)是世界上发病率和致死率较高的肿瘤之一,化疗是食管癌晚期病人的主要治疗手段。顺铂(Cisplatin,CDDP)是一种传统的食管癌化疗药物,能够抑制癌细胞DNA的复制,破坏其细胞膜结构,引起细胞DNA损伤,但是它具有对细胞毒副作用大,选择性差以及容易诱导产生耐药等局限,难以满足临床上病人的需求。因此,开发新型的分子靶向药物,探索高效低毒的食管癌药物治疗方式对食管癌病人的治疗是非常重要的。热休克蛋白90(Heat shock protein 90,Hsp90)在食管癌细胞系和食管癌组织中都特异性高表达,提示Hsp90可能是食管癌分子靶向治疗的新型靶点。SNX-2112是一种新型的Hsp90选择性抑制剂,能够显著抑制Hsp90的功能。本论文旨在研究SNX-2112与临床药物CDDP联合作用对食管鳞癌细胞生长的影响并初步阐明其作用机制,为推动SNX-2112成为临床抗食管癌药物,以及SNX-2112增强CDDP抗食管癌的效果提供理论基础。本研究采用MTT法检测SNX-2112与CDDP联用对2株食管鳞癌细胞的生长抑制作用,并计算其联合作用指数combined index(CI),PI单染和Quantitative Real-time PCR检测SNX-2112和CDDP联用后细胞周期及周期相关基因的变化,Annexin V/PI双染色法和Western blot检测细胞凋亡及凋亡相关蛋白表达与活化,采用激光共聚焦和Western blot观察和检测两药联用后对DNA损伤及损伤修复相关蛋白影响,构建裸鼠移植瘤模型检测SNX-2112与CDDP联用体内抗食管癌效果及初步的机制研究。结果表明SNX-2112和CDDP两药联合后能够显著的抑制食管癌细胞增殖,大部分的两药联合作用系数(CI)<1,SNX-2112能够抑制CDDP诱导的G2/M期阻滞,同时上调p53,p21等周期基因的表达。低浓度的SNX-2112能够增强CDDP诱导食管癌细胞发生凋亡,下调Bcl-2/Bax的比例,增强CDDP诱导的PARP剪切。SNX-2112能够增强CDDP诱导的DNA损伤,抑制CDDP诱导的DNA损伤修复,从而促进细胞的凋亡。SNX-2112与CDDP联用治疗组对Eca-109和EC-9706实体瘤的抑瘤率为分别为60%与68%(p<0.01),SNX-2112与CDDP联用在裸鼠体内能够促进食管癌发生凋亡,并且增强体内的DNA损伤。结论:Hsp90抑制剂SNX-2112在体内外都能够促进CDDP对食管癌的增殖的抑制作用,并且能够促进CDDP诱导的食管癌细胞发生凋亡。SNX-2112通过增强CDDP诱导的DNA损伤,抑制DNA损伤修复来促进食管癌细胞的凋亡。