本论文通过计算机辅助药物设计技术对具有抗肿瘤作用的DNA拓扑异构酶Ⅰ型和CDK8两种抑制剂进行了系统的理论研究。第一部分:首先基于药效团模型进行叠合,通过60个吴茱萸碱类化合物获得了可靠并具有较高的预测能力的比较分子场分析方法(COMFA,q~2=0.729,r~2=0.985)和比较分子相似性指数分析方法(COMSIA,q~2=0.746,r~2=0.989)模型。结合分子对接和动力学模拟,发现抑制剂与残基GLU356和ARG364产生的氢键、以及与碱基TGP11,DA113产生的疏水作用对于其在蛋白中的稳定至关重要。DNA小沟区域中残基ASN722和THR718受静电场影响最大,为了保证化合物产生更好的抑制活性,此区域基团应保持平面结构。通过构效关系和虚拟筛选获得了10个(DS1-DS8,z1-z2)潜在抑制DNA拓扑异构酶I活性的候选化合物。第二部分:针对CDK8抑制剂进行了构效关系研究,将39个CDK8抑制剂化合物基于公共骨架叠合,得到了可用于下一步研究的COMFA(q~2=0.64,r~2=0.98)和COMSIA(q~2=0.609,r~2=0.952)模型。通过建模分析发现化合物活性受静电场和氢键受体场影响最大。分子对接显示LYS52,ASP98,ALA100和ARG356是受体结合位点中的重要残基,化合物与残基LYS52之间氢键作用的强弱是影响化合物产生抑制活性的重要因素。根据研究结果以萘啶环为骨架设计得到了化合物DS1,同时采用两种筛选方法对包含1万个小分子的ZINC数据库进行筛选获得了14个吲唑类结构化合物,它们都可以作为候选化合物用于下一步的研究。以上结果为研究这两种抑制剂的抗肿瘤作用机制及结构设计优化奠定了重要的理论基础。