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G蛋白偶联受体109A（G protein-coupled receptor 109A,GPR109A）在维持肠道健康方面起着至关重要的作用。它介导丁酸和β-羟基丁酸的抗炎作用,调节体内紧密连接蛋白的表达并改善肠道通透性。GPR109A缺失会导致肠道中变形菌门比例增高。然而,GPR109A在外源性致病微生物感染中的作用和机制仍不清楚。在本文中,我们通过人工灌胃建立产肠毒素大肠杆菌（Enterotoxigenic E.coli,ETEC）感染动物模型,以研究GPR109A对肠道的保护作用及其对抗致病菌的潜在机制。GPR109A-/-和WT小鼠口服1×109 CFU ETEC,利用平板计数法检测ETEC在肠道中的定植和易位,q-PCR,蛋白免疫印迹,ELISA和免疫组化等方法检测肠道中紧密连接蛋白,炎性细胞因子和分泌性免疫球蛋白A（Secretory Immunoglobulin A,SIgA）的水平。结果表明,GPR109A-/-小鼠对ETEC的易感性更高,表现为更多的ETEC肠道定植量,更严重的炎症反应和肠道损伤。值得注意的是,ETEC感染后WT小鼠肠道中IgA的分泌显著增加,而在GPR109A-/-小鼠中未观察到该变化。在饮用水中预先添加5 g/L的丁酸钠（Sodium butyrate,SB）可以使WT小鼠肠道中ETEC的定植量减少,但在GPR109A-/-小鼠体内无该保护作用。同样,SB可增加WT小鼠肠道中SIgA的含量,但不会增加GPR109A-/-小鼠中SIgA的含量。总的来说,活化的GPR109A可有效抑制肠道中ETEC的定植和易位,维持肠道屏障的完整性,这可能是通过介导肠道IgA分泌实现的。肠道微生物影响机体免疫力并且是针对病原体的防御机制的一部分。它们调节上皮细胞的分化,影响多种生理系统的发育以及某些疾病的出现和发展。研究表明GPR109A可以影响肠道菌群的结构,但具体机制尚不明确。GPR109A能够调节机体脂代谢,我们合理假设GPR109A通过该功能影响了菌群结构。因此,我们利用高通量测序技术检测WT和GPR109A-/-小鼠肠道菌群结构,利用GC-MS检测小鼠粪便和肠道上皮中的代谢物,并对代谢物和菌群进行相关性分析。结果表明GPR109A的缺失能够导致肠道内多种菌属的相对丰度发生变化,如氏菌属、支原体属、帕拉普氏菌属等。同时GPR109A的缺失导致肠道上皮代谢物中3-羟基丙酸1、硫酸、二羟基丙酮、d甘油酸、牛磺酸、豆甾醇的含量显著减少。相反,丙酮酸、苯丙酮酸、肌醇半乳糖苷、棉子糖的含量显著增加。而粪便代谢物中胆固醇、2-羟基-3-甲基丁酸、丙氨酸、2-羟基-3-甲基戊酸、菜油甾醇、γ生育酚、乳酸、果糖、麻黄素含量显著增加,甘油、乙醇胺、d葡萄糖、d半乳糖、α乳糖、N乙酰d葡萄糖含量显著减少。相关性分析结果显示,差异菌群和差异代谢物之间有显著相关性,这表明GPR109A对肠道菌群和代谢物的影响,可能是宿主和肠道微生物互作的结果。