痴呆症是指慢性脑退化综合症,对患者的记忆、智力、情绪和行为都有深远影响。痴呆影响着全世界5000万人,每3秒就有一个新病例发生,其中发病率最高的是阿尔茨海默氏病（Alzhermer’s disease,AD）,占全部病例的60-70%。因AD目前缺乏有效的治疗手段来逆转它的发展,故在老龄化社会中成为严重的挑战,也是近几十年来医学生物学研究的主要焦点之一。病因学上,一方面AD患者中存在常染色体显性遗传,包括淀粉样前体蛋白（APP）、早老素1（PSEN1）和早老素2（PSEN2）三个基因之一的突变,然而常染色体显性遗传只占病例的5%。大多数病例不表现常染色体显性遗传,被称为散发性AD。在这种情况下,最常见的遗传风险因素是APOE的4个等位基因（编码E型载脂蛋白质的基因）,且二者之间的关联十分显著,但也只占AD病例的30-35%。此外,AD的发生也受到个人生活方式、重金属或有机农药接触史、脑外伤或者怀孕母亲状况等多重外界环境因素的影响。表观遗传学是联系外界环境因素和内在遗传因素的重要桥梁,因此表观遗传机制也被认为是AD发生发展的一个重要危险因子。在影响AD的表观遗传因素中,已有研究表明AD患者中存在组蛋白乙酰化酶活性增强,且组蛋白脱乙酰酶抑制剂也被揭示可以减缓AD发病进程,但其作用机制尚不完全清楚。故本研究主要是在秀丽隐杆线虫CL4176和哺乳动物细胞SH-SY5Y的AD模型中筛选了表观遗传基因与AD之间的联系,并进一步研究其作用机制。本研究的主要结果包括:1.ROS-CDK5-ATM-MYS-2通过调节组蛋白H4K16乙酰化参与秀丽隐杆线虫AD模型发病机制通过表观遗传基因筛选发现mys-2的突变株、RNAi和抑制剂均可以减缓CL4176麻痹率,证明基因mys-2参与秀丽隐杆线虫AD模型的发病机制;同时通过Western blot证明该基因编码的乙酰化转移酶mys-2负责H4K16的乙酰化修饰。与此同时,本论文还通过信号通路研究发现,mys-2上游受ROS-CDK5-ATM信号通路的调控参与AD致病。2.Mys-2在哺乳动物中的同源基因h MOF及其信号通路参与哺乳动物细胞AD模型致病过程。利用哺乳动物细胞AD模型研究证实,mys-2的同源基因h MOF在SH-SY5Y和HAC细胞中均参与对外源Aβ毒性的抵抗、且都是由相同的信号通路调节。同时,通过Ch IP-seq分析推断出h MOF所结合基因启动子区域的核心基序（motif）与mys-2相似;且发现h MOF在SH-SY5Y细胞中结合基因的功能参与AD信号通路。3.Mys-2和h MOF下游可通过调节溶酶体途径参与调节AD硫黄素T（Th T）的Aβ染色和CL2331的Aβ:GFP结果显示,mys-2通过减少Aβ累积来减缓CL4176的麻痹率。为进一步明确其作用机制,本研究通过RNA-seq提示,mys-2可能参与溶酶体的形成与活性调控。通过溶酶体染色等功能实验证实,无论在秀丽隐杆线虫还是SH-SY5Y细胞中,ROS-CDK5-ATM-MYS-2（h MOF）均参与细胞溶酶体的产生,从而影响Aβ（1-42）的积累。4.Mys-2参与秀丽隐杆线虫AD跨代遗传H4K16ac负责建立常染色质,随后其他组蛋白修饰负责进一步转录,而常染色质和异染色质在子代和亲本之间是一致的,因此H4K16ac所修饰的染色质状态是否也可以遗传到子代?RNAi mys-2和抑制剂处理的F1代显示,H4K16的乙酰化水平可以从亲代线虫（P）遗传到F1代,并且麻痹率分析发现F1也与P代线虫有相似代麻痹率,说明mys-2引起的组蛋白乙酰化影响AD的发病机制是可以跨代遗传到F1代。本文的创新之处:1.首次发现组蛋白乙酰化转移酶mys-2及其同源基因h MOF参与AD的发病机理并阐述其信号调节通路及作用机理。2.首次提出AD具有跨代遗传效应:通过下调mys-2从而降低H4K16的乙酰化所导致AD表型改变可遗传到F1代。