本论文由两个部分组成：第一部分是关于Falcipain-2(FP-2)抑制剂的设计、合成及生物活性评价。FP-2是疟原虫半胱氨酸蛋白酶四种亚型之一，是疟原虫生命周期至关重要且必不可少的水解酶。FP-2能水解宿主血红蛋白，为疟原虫的生长和增殖提供氨基酸原料，由于疟原虫摄取或者合成某些必需氨基酸的能力有限，因此，这个过程是必需的，另外血红蛋白的水解也为疟原虫能在红细胞中的生长提供空间，因此FP-2成为新型抗疟药物研发的理想作用靶点。 在前期我们课题组解析的第一个恶性疟原虫半胱氨酸蛋白酶FP-2晶体结构(PDB编号2GHU)基础上，选用两种对接程序Glide和GAsDock，分别对SPECS公司提供的包含28万个分子的数据库进行了大规模虚拟筛选。根据各自的打分函数评价结果，选取并购买81个化合物(包含通过Glide筛选出的32个和通过GAsDock筛选出的49个)，应用SPR技术测试了它们与FP-2的结合活性，最终发现了10个未见文献报道的、新型FP-2小分子结合子(KD=2.79～52.5μM)。综合考虑结合活性强弱和结构多样性等因素，从中选定四种结构类型( A-D)，共6个结合子(A1、B1-2、C1-2和D1)作为FP-2抑制剂先导结构进行优化。共设计合成84个目标物(A1-14、B2-40、C1-16和D1-15)，测试了这84个化合物的酶抑制活性。结果共发现了27个FP-2抑制剂，发现FP-2抑制剂的命中率高达32％(抑制剂个数与测试化合物个数之比)，这些抑制剂的半数有效抑制浓度IC50=1.40～39.4μM，与目前文献报道的最强非肽类FP-2抑制剂活性相当。基于酶活性测试结果，分别总结归纳了A-D这四类化合物的构效关系，同时，为了更好的理解和阐明抑制剂的构效关系，为下一步结构优化提供思路，以A类化合物为范例，应用分子模拟技术，研究了化合物与FP-2催化位点的相互作用网络，分子模拟的结果与生物测试结果具有很好的一致性，这为我们今后进一步设计FP-2抑制剂提供了有益线索。 目前，我们正在对发现的FP-2抑制剂开展体内外杀疟原虫活性研究，部分抑制剂表现出与抗疟药物氯喹相当的体内杀疟原虫活性。本论文第一部分研究为开发具有自主知识产权的抗疟新药提供了优良的先导结构。 第二部分是有机小分子催化的α，β-不饱和醛的合成研究。α，β-不饱和醛为一类用途极为广泛的医药化工产品，由于其官能团的多变性，而成为一种重要的分子砌块被广泛应用，尤其是近些年应用于有机不对称催化合成领域。现有的α，β-不饱和醛的合成方法，都存在一些不足之处，如反应路线过于繁琐，原料不易得，收率较低和反应条件较为苛刻等。因此，在本论文第二部分，我们开展了两种α，β-不饱和醛合成方法研究。 (1)受到MacMillan等人提出的SOMO催化激活机理的启发，应用20 moI％的咪唑啉酮类手性仲胺5-(S)-苄基-2-(S)-叔丁基-3-甲基咪唑啉-4-酮为催化剂，1.5当量的CAN为氧化剂，通过SOMO活化机制，以温和的反应条件(室温条件下，反应1～8小时)，高收率(60～90％)地将3-芳基丙醛直接氧化脱氢成3-芳基丙烯醛，而且反应对底物具有良好的适应范围。(2)在Saegusa氧化基础上，我们首次应用吡咯烷类手性仲胺(S)-α，α-二苯基吡咯烷醇和有机金属化合物Pd(OAc)2共催化条件下(未见文献报道)，以较温和的反应条件，中等收率(41～62％)地，直接将未修饰的3-芳基丙醛氧化脱氢成3-芳基丙烯醛。这种方法简化了Saegusa氧化的反应程序(不需要预先制备烯醇硅醚)。 以往的有机小分子催化剂通常应用在不对称催化合成手性分子，本论文第二部分研究拓展了有机小分子催化剂的应用范围，也开辟了有机小分子和有机金属化合物共催化的应用领域。两种反应方法学为α，β-不饱和醛的合成提供了新的、简洁的合成路线。