铁死亡（Ferroptosis）是近年来新发现的细胞死亡形式,在细胞形态、代谢途径、基因表达等方面与其他的细胞死亡形式有明显差异。细胞铁死亡受到严格而复杂的调控,其主要生化特点是铁依赖的脂质过氧化物（Lipid ROS）积累。近期研究表明,蛋白质乙酰化修饰在细胞铁死亡及相关疾病的发生发展中发挥重要作用,但调控铁死亡的关键HDAC及相关分子机制尚不清楚。本试验从蛋白质乙酰化修饰的角度,将组蛋白去乙酰化酶（HDACs）与铁死亡联系起来,筛选调控铁死亡的关键HDAC蛋白并阐明其作用机制。主要研究方法及结果如下:1)首先,我们通过不同类型的HDACs抑制剂（Ⅰ型,广谱）发现了HDACs能够负调控铁死亡。在HT1080和He La细胞中,HDACs抑制剂可以显著增加铁死亡诱导剂Erastin诱导的Lipid ROS,促进Erastin引起的细胞死亡,且这些效应可以被铁死亡的特异性抑制剂Ferrostatin-1逆转。2)其次,我们通过合成靶向HDACs家族（HDAC1-11）的si RNA文库筛选可调控细胞铁死亡发生的候选HDAC蛋白,发现沉默HDAC1可以显著促进Erastin诱导的细胞铁死亡。3)再次,我们通过构建HDAC1敲除的细胞系来验证HDAC1能够抑制铁死亡。敲除He La细胞中的HDAC1能进一步增强Erastin诱导的细胞内GSH含量下调,Lipid ROS积累,细胞死亡以及细胞克隆形成能力抑制,并且这些效应可以被Ferrostatin-1逆转。4)随后,我们进一步探索HDAC1如何调控铁死亡,发现p53的转录活性抑制剂PFTα可以逆转HDAC1敲除引起的GSH下降以及细胞死亡,而HDAC1敲除能显著上调p53的表达并且下调SLC7A11的转录表达,表明HDAC1可以通过p53-SLC7A11途径负调控铁死亡。5)我们在RSL3诱导的铁死亡模型中发现HDAC1敲除也可以促进RSL3诱导的Lipid ROS的积累以及细胞死亡,但这种效应不能被PFTα抑制,提示HDAC1可以通过p53-SLC7A11途径不依赖的方式负调控铁死亡。综上所述,本研究发现HDAC1蛋白是一个新的细胞铁死亡的负调控因子,其蛋白表达水平及活性可以调控细胞对铁死亡的敏感性。细胞内沉默HDAC1可以通过p53-SLC7A11途径显著增强Erastin诱导的细胞内GSH的合成抑制与铁死亡,同时沉默HDAC1通过p53-SLC7A11不依赖的方式增强RSL3诱导的铁死亡。本研究初步揭示了HDAC1在He La细胞铁死亡中的作用及机制,发现了HDAC1新的生物学功能,丰富了铁死亡的翻译后修饰调控网络。