研究背景：心血管疾病(CVD)是终末期肾脏病(ESRD)维持性透析患者死亡的主要原因之一。透析患者发生CVD的危险因素包括：(1)与一般人群相同的传统因素,如高血压、糖尿病等；(2)和尿毒症相关的非传统因素,如贫血、容量负荷过多、钙磷代谢紊乱、慢性炎症状态、氧化应激等。区分这些因素对长期透析患者CVD的发病率与死亡率的影响非常重要。晚期氧化蛋白产物(AOPPs)是二酪氨酸交联蛋白产物,主要由血浆蛋白与次氯酸相互作用形成,是蛋白质氧化损伤的产物。慢性肾脏病(CKD),尤其是ESRD时存在氧化应激。维持性透析患者血清AOPPs水平明显高于普通人群。越来越多的证据显示,AOPPs不仅是氧化应激的生物标志物,其自身具有广泛和强烈的病理生物学效应。我们前期的临床研究显示,血液透析患者血清AOPPs水平与颈动脉内膜—中层厚度密切相关。之后的细胞和动物实验证实,AOPPs通过受体RAGE介导造成血管内皮损伤和促炎症介质合成,并通过促进炎症反应促进主动脉粥样斑块形成。此外,多项研究表明,循环AOPPs水平与冠状动脉硬化程度,以及糖尿病微血管并发症均密切相关。因此,AOPPs蓄积可能与维持性透析患者高CVD患病率和死亡率相关。目的：本研究的目的是比较持续不卧床腹膜透析(CAPD)与HD患者血清AOPPs水平的差异,研究循环AOPPs水平与长期透析患者CVD的关系。方法：1、研究人群：于2010年3月—-2011年3月间,九家省级单位透析中心(HD患者至少200人或者CAPD患者至少100人)共入选2095例患者。要求：①透析龄≥3月；②年龄在18-80岁之间。排除先天性心脏病或心脏瓣膜病患者。本研究获得南方医科大学南方医院伦理委员会的批准。2、透析方式HD患者每周透析2-3次,每次透析4-5小时。使用低通量聚砜或聚丙烯酰胺透析器(面积为1.5或1.7m2)进行透析。HD透析液配方为碳酸氢盐透析液,内含1.25-1.5mmol/l钙离子、2.0mmol/1钾离子、138mmol/1钠离子。透析液流速为500ml/min。CAPD患者每天透析4-5次,每次留腹4小时。PD液配方为1.25%-4.25%葡萄糖透析液(百特公司生产)3、CVD的定义CVD定义为临床诊断的缺血性心脏病,或心力衰竭,或外周血管疾病,或脑卒中。缺血性心脏病定义为心肌梗塞,或心绞痛,或心电图、临床诊断的心肌缺血。心力衰竭定义为射血分数低于40%或者纽约心脏协会分级Ⅲ级以上。外周血管疾病定义为肢体截肢,或间歇性跛行,或继发于血管疾病的足坏疽。4、资料收集登记患者人口学资料、药物治疗情况、目前CVD情况、血液检查结果。透析前空腹采血检测MDA、AOPPs5、统计分析用SPSS13.0进行统计分析。所有变量根据需要使用均数、中位数、百分比、标准误、可信区间进行描述。计量资料符合正态分布采用均数士标准差描述,非正态分布采用中位数及四分位间距描述。计数资料采用百分比描述。百分比分析采用Pearson卡方检验。AOPPs的相关性分析采用Spearman秩相关系数分析法。采用线性回归分析AOPPs的影响因子。用logistic逐步回归分析缺血性心脏病(IHD)的危险因素。P<0.05(双侧)为差异具有统计学意义。结果：1、维持性透析患者的一般情况与血清AOPPs水平共入选2095例长期透析患者,其中男性为1160人,占总数55.4%；平均年龄54±15.3岁；平均透析龄为26月(12-49月)；平均体重指数(BMI)为21.6kg/m2。高血压患者占85%,糖尿病患者占23.1%。平均尿素清除指数(kt/v)：HD为2.1/天,CAPD为1.6/周。正常对照组共入选268人,其中男性148人,占总数的55.2%；平均年龄为53.7±14.9岁。长期透析患者血清AOPPs水平(中位数：74.4；四分位间距：63.8-87.4μmol/L)显著高于年龄、性别相匹配的健康人群(中位数：51.80；四分位间距：46.10-58.70μmol/L,P<0.01)。HD患者血清AOPPs (中位数：75.2,四分位间距：65.0-88.2μmol/L)水平显著高于PD患者(中位数：72.4,四分位间距：61.4-84.9gmol/L,P<0.01)。与HD患者相比,PD患者相对年轻并且透析时间较短；贫血程度轻,并且使用EPO比例高。另外,PD患者更容易出现高血压、高体重指数、高甘油三酯及总胆固醇血症。HD患者C-反应蛋白、静脉补铁总剂量及血清铁蛋白水平更高。血清白蛋白及钙磷代谢指标两者间无显著差异。2、血清AOPPs的影响因素分析为了确定哪些因素影响血清AOPPs的水平,我们用Spearman秩相关系数分析血清AOPPs的影响因子。在所有患者中,血清AOPPs水平与年龄(r=0.119,P<0.01)、体重指数(r=0.088,P<0.01)、透析龄(r=0.102,P<0.05)、糖尿病(r=0.081,P<0.01)、甘油三酯(r=0.242,P<0.01)、总胆固醇(r=0.072,P<0.05)相关。另外,AOPPs与血清铁蛋白(r=0.100,P<0.01)、丙二醛(r=0.219,P<0.01)水平密切相关。值得注意的是,血清AOPPs只与缺血性心脏病(IHD)(r=0.153,P<0.01)相关,而与其他CVD,如：心力衰竭、脑卒中、外周血管疾病无关。由于HD患者血清AOPPs水平比PD患者高(75.2umol/1VS72.4umo1/1,P<0.01),我们分别在HD及PD组间分析血清AOPPs的相关关系,结果显示：HD患者,血清AOPPs水平与年龄、体重指数、透析龄、糖尿病、甘油三酯、总胆固醇、血红蛋白、铁蛋白、丙二醛呈正相关。PD患者,血清AOPPs水平与年龄、体重指数、透析龄、糖尿病、甘油三酯、总胆固醇、白蛋白、丙二醛呈正相关。我们注意到,血清AOPPs水平只与HD患者IHD(r=0.199,P<0.01)相关。多变量线性回归分析显示：HD患者,IHD仍然与AOPPs相关。3、血清AOPPs与IHD的关系为了明确血清AOPPs水平与HD患者IHD的关系,我们根据AOPPs中位数(75.2umo1/1)水平分成两组,结果显示：AOPPs水平高于中位数者IHD患病率(24.9%,193/775)显著高于AOPPs水平低于中位数者(17.1%,131/764,P<0.01)考虑到血清AOPPs的浓度容易受甘油三酯水平的影响。我们根据甘油三酯(TG)水平分组,分别为正常甘油三酯(TG_<1.70mmo1/1)及高甘油三酯(TG>1.70mmo1/1)组。结果显示：无论哪一分组,血清AOPPs水平高于中位数者IHD比例显著高于血清AOPPs水平低于中位数者。这表明血清AOPPs与HD患者IHD的关系可能并没有受到高甘油三酯血症的影响。由于尿毒症患者CVD受透析时间长短的影响。我们根据透析时间分三组,分别为1组(3-24月)、2组(25-60月)、3组(61-252月)。结果显示：在不同透析龄组中,血清AOPPs水平高于中位数者IHD患病率显著高于血清AOPPs水平低于中位数者。这表明在HD患者中,血清AOPPs水平与IHD的关系可能并没有受到患者透析时间长短的影响。血清C-反应蛋白水平是反映尿毒症患者体内慢性炎症状态的良好指标,C-反应蛋白是透析患者发生CVD的危险因素。因此,我们根据血清C-反应蛋白水平分组,分别为低C-反应蛋白组(≤10mg/1)和高C-反应蛋白组(>10mg/1)结果显示：在低C-反应蛋白组,血清AOPPs水平高于中位数者IHD患病率(26.2%,104/397)显著高于血清AOPPs水平低于中位数者(16.7%,59/353,P<0.05)。而在高C-反应蛋白组,不同血清AOPPs水平患者IHD患病率无显著差异。表明血清AOPPs水平与HD患者IHD的相关关系可能并没有受到患者体内炎症水平的影响。4、IHD的logistic逐步回归分析为了进一步明确血清AOPPs与HD患者IHD的关系,我们以IHD为因变量,进行logistic回归分析。单变量分析显示：高龄(≥50岁)、高血压、糖尿病、高C反应蛋白(>10mag/1)、高甘油三酯血症(>1.70mmol/1)、高总胆固醇血症(>6.99mmol/1)、低白蛋白血症(<40g/1)、血清MDA、AOPPs是HD患者发生IHD的危险因素。多变量分析显示：在校正了相关危险因素情况下,AOPPs仍然是HD患者发生IHD的危险因子。结论HD患者血清AOPPs水平显著高于CAPD患者。血清AOPPs水平是HD患者IHD的独立危险因素。