【摘 要】
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目的:阐明注射α-syn N103/tau N368预制原纤维（Preformed fibrils,PFFs;以下全文均简称为PFFs）诱导产生的内源性α-突触核蛋白（α-synuclein,α-syn）聚集体在脑内扩散后能否传播到胃肠道并引起肠道的病理学和症状改变,以及明确这种长距离传播途径是否主要经过迷走神经。方法:予雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠纹状体背外侧脑立体定位分别注射1
【基金项目】
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国家重点研发计划“重大慢性非传染性疾病防控研究”重点专项项目（No.2017YFC1310300）； 国家自然科学基金面上项目（No.81873734,No.81974200）；
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目的:阐明注射α-syn N103/tau N368预制原纤维（Preformed fibrils,PFFs;以下全文均简称为PFFs）诱导产生的内源性α-突触核蛋白（α-synuclein,α-syn）聚集体在脑内扩散后能否传播到胃肠道并引起肠道的病理学和症状改变,以及明确这种长距离传播途径是否主要经过迷走神经。方法:予雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠纹状体背外侧脑立体定位分别注射15μg和30μg PFFs构建病理模型,注射等体积PBS构建对照组,分别设立1,3,6个月3个时间点,每组各时间点8只。在各时间点均检测粪便含水量、胃肠转运率等胃肠道功能指标。免疫组化和免疫荧光方法,在1个月时检测脑内传播情况,近端结肠α-syn聚集情况及聚集物的特征等。免疫蛋白印迹方法检测结肠内的α-syn、AT8聚集程度,多巴胺能神经元丢失情况即酪氨酸羟化酶（Tyrosine hydroxylase,TH）表达水平,肠道胶质细胞胶质细胞原纤维酸性蛋白（Glial fibrillary acidic protein,GFAP）,细胞因子白介素（Interleukin,IL）-1β、IL-6和肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor,TNF）-α表达水平;HE染色和免疫组化观察嗜酸性粒细胞和巨噬细胞浸润程度。此外,设立了膈下迷走神经切断术和（或）PFFs注射,使用免疫组化方法检测迷走神经是否参与脑内向肠道的传播。结果:在1个月时大鼠脑内可观察到明显的α-syn p Ser129阳性信号及双向的脑内扩散。近端结肠可见病理性α-syn随时间增加出现聚集且伴有多巴胺能神经元丢失（p＜0.05）,黏膜和黏膜下层亦可见嗜酸性粒细胞和巨噬细胞浸润（p＜0.05）。低剂量组中病理性α-syn、多巴胺能神经元丢失等病理改变在6个月时出现减轻,与对照组相比无统计学差异（p＞0.05）。3个月时GFAP、IL-6表达水平明显增加（p＜0.01）,且一直持续到6个月时。高剂量组GFAP表达水平无明显改变,但病理性α-syn在6个月时仍明显存在（p＜0.05）,且同时出现了IL-1β水平的增加（p＜0.01）。另外,高剂量组在3个月时即出现粪便含水量下降,6个月时还伴随胃肠转运率下降（p＜0.05）。结论:（1）纹状体注射PFFs后诱导的内源性病理性α-syn可经迷走神经快速地传播到近端结肠;（2）不同剂量的PFFs均能引起结肠病理性α-syn聚集,肠道炎症,细胞因子表达水平改变等变化;（3）低剂量的PFFs最终诱发肠道神经系统自我恢复,降解病理性α-syn;而高剂量的PFFs可以导致结肠病理性α-syn聚集,肠道炎症,肠道功能障碍等。
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