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目的:心肌缺血/再灌注损伤(myocardial ischemia reperfusion-injury,MIRI)降低了血运重建的疗效。心肌缺血/再灌注后,凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体-1(lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1,LOX-1)表达显著升高。我们利用一种新型的靶向大鼠LOX-1基因启动子的吡咯-咪唑聚酰胺化合物(pyrrole-imidazole polyamide,PIP)来抑制LOX-1表达,探讨针对LOX-1的PIP化合物对心肌再灌注损伤的作用及其机制,为MIRI的防治提供一种新的思路。方法:使用6周龄雄性Sprague-Dawley大鼠,随机分为假手术组(sham)、缺血再灌注组(I/R)、I/R+针对LOX-1的PIP组(I/R+PIP)、I/R+错配PIP组(I/R+Mismatch PIP)和I/R+针对LOX-1的PIP组+LY294002组(I/R+PIP+LY),每组16只。除Sham组外,其余各组通过结扎左冠状动脉诱导心肌缺血(I)45min,随后松开结扎进行再灌注(R)3h或24h。I/R+PIP给予PIP 5mg/kg,I/R+Mismatch PIP给予Mismatch PIP 5mg/kg。I/R+PIP组和I/R+Mismatch PI组,均于再灌注前15min经尾静脉给药。LY294002为PI3K特异性抑制剂,给药剂量为0.3mg/kg,在给予PIP前10 min经尾静脉给药。分别在再灌注3h采集静脉血,通过ELISA法检测血清MDA水平,取心肌组织通过Real-time PCR检测各组心肌LOX-1 m RNA表达水平,通过Western blot检测各组心肌LOX-1蛋白表达水平及Akt磷酸化水平。在再灌注24 h通过心脏超声测定各组大鼠心脏收缩功能,取心肌进行组织免疫组化检测心肌活化Caspase-3蛋白水平,Evans blue-TTC双染法测定心肌梗死面积。结果:(1)与Sham组相比,I/R组心肌LOX-1 m RNA和蛋白表达水平显著升高(P<0.05);针对LOX-1的PIP可显著抑制MIRI诱导的LOX-1表达,I/R+PIP组心肌LOX-1 m RNA和蛋白表达水平较I/R组明显减少(P<0.05);而Mismatch PIP则无此作用;与I/R+PIP组相比I/R+PIP+LY组心肌LOX-1 m RNA和蛋白表达水平无明显差异。(2)与Sham组相比,I/R组血清MDA水平显著升高(P<0.05);I/R+PIP组血清MDA水平较I/R组明显减少(P<0.05);而I/R+Mismatch PIP组与I/R组之间无明显差异(P>0.05);与I/R+PIP组相比I/R+PIP+LY组血清MDA水平显著升高(P<0.05)。(3)与Sham组相比,I/R组心梗面积、心肌活化的caspase-3显著增加(P<0.05);I/R+PIP组心梗面积、心肌活化的caspase-3较I/R组明显减少(P<0.05);而I/R+Mismatch PIP组与I/R组之间无明显差异(P>0.05);与I/R+PIP组相比,I/R+PIP+LY组心梗面积、心肌活化的Caspase-3显著增加。(4)与Sham组相比,I/R组LVEF、FS明显降低(P<0.05);I/R+PIP组LVEF、FS较I/R组明显升高(P<0.05);而I/R+Mismatch PIP组与I/R组之间无明显差异;与I/R+PIP组相比,I/R+PIP+LY组LVEF、FS明显降低(P<0.05)。(5)I/R+PIP组大鼠心肌组织Akt磷酸化程度较I/R增加(P<0.05),且此作用可被PI3K特异性阻滞剂LY294002所阻断,I/R+PIP+LY组与I/R+PIP组相比,心肌组织Akt磷酸化程度明显减少(P<0.05)。结论:(1)大鼠心肌缺血/再灌注损伤时,心肌LOX-1表达显著增高;(2)针对LOX-1的PIP能够特异性的抑制LOX-1表达;(3)针对LOX-1的PIP能够减轻大鼠心肌缺血/再灌注损伤所致的氧化应激反应,减少心肌细胞凋亡,缩小心肌梗死面积,改善心功能,具有显著的心肌保护作用;(4)针对LOX-1的PIP可能是通过调控PI3K-Akt信号通路发挥心肌保护作用。