本文主要从以下几个部分展开论述：　　第一部分:白藜芦醇对阿尔兹海默病的保护治疗效应研究　　近年来研究表明甲醛诱导的神经毒性在阿尔兹海默病(Alzheimers disease，AD)病理形成过程中起着重要的作用，异常升高的甲醛水平与记忆损伤及老年斑、神经纤维缠结形成、神经元丢失等AD特征性病理症状紧密相关。白藜芦醇(Resveratrol，Res)，作为一种多酚类抗氧化剂，已经证明其在AD治疗中有潜在的应用前景。然而，Res介导的神经保护作用能否对抗甲醛诱导的AD病理相关神经损伤还有待进一步阐明。为了解决这一问题，我们在N2a细胞系中研究了甲醛处理前Res预孵育、Res与甲醛同时处理及甲醛处理后Res孵育三种处理方式对N2a细胞的保护效应。研究结果表明，Res预孵育显著地降低了甲醛诱导的细胞毒性、细胞凋亡率，同时剂量依赖地降低tau蛋白苏氨酸181位(pT181)的磷酸化水平。进一步的研究表明，Res的这种神经保护效应是通过调节两种tau蛋白磷酸化的关键激酶来实现的，即降低糖原合酶激酶3β(Glycogen synthase kinase3β，GSK-3β)活性形式（GSK-3β-Y216）的表达，同时降低钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(Calmodulin-dependent protein kinaseⅡ，CaMKⅡ)的表达水平。此外，研究发现，Res预孵育后参与调节tau蛋白脱磷酸化的蛋白磷酸酶2A(Phosphoseryl/phosphothreonyl protein phosphatase-2A，PP2A)的表达水平显著升高。综上，这些研究结果表明Res可以保护N2a细胞不受甲醛诱导的损伤，且这种保护效应是通过下调激酶GSK-3β和CaMKⅡ的表达，同时上调磷酸酶PP2A的表达来分别对抗tau蛋白超磷化和调节tau蛋白脱磷酸化。这种Res对抗甲醛的可能的神经保护效应机制为AD治疗提供了另外一种视角。　　第二部分:阿尔兹海默病(AD)猕猴自发模型的筛选鉴定　　阿尔兹海默病(AD)是一种多发于老人的以记忆障碍为主要特征的神经退行性疾病，至今其病因和疾病机制仍不清楚，目前尚无有效诊疗方法。AD疾病机制研究和有效预防治疗药物研发已经成为全球性的公共卫生问题。为了解决这一难题，建立能很好模拟人类AD发病过程和临床特点的自发猕猴AD模型是一个重要途径。猕猴是非常好的研究老年化相关疾病的动物模型，与常用的啮齿类实验动物相比，它们在系统发生上和生理学上都与人类非常相似。目前研究发现:所有的老年非人灵长类都会出现与人类AD相似的老年斑。但是，猕猴能否随着老年化自发产生AD还不清楚。因此，为了回答这一问题，本研究在已建立甲醛诱导的AD猕猴的基础上，利用中国科学院昆明动物研究所丰富的老年猕猴资源和成熟的病理学平台和行为学训练设备和范式，采用多种技术手段综合对老年化猕猴进行筛选:首先通过脑脊液AD标志物(Aβ1-40/42，总tau蛋白和磷酸化tau蛋白等)检测及脑影像学检测初步筛选出一批潜在的AD猕猴，然后进一步对这些初筛出来的老年猴进行认知能力、AD病理指标检测，最终从老年猕猴中筛选出自然发生的猕猴AD模型。实验结果表明:猕猴脑脊液中Aβ42的含量随年龄升高降低，老年猕猴脑脊液中Aβ42水平显著低于年轻猴和中年猴，但是Aβ40水平、总tau蛋白和磷酸化tau蛋白水平没有显著变化，表明老年猕猴脑内可能形成胞内Aβ沉积和/或老年斑，导致脑脊液中Aβ42含量降低;此外，老年猕猴脑脊液中甲醛含量显著高于年轻猴和中年猴。免疫染色结果表明，自然死亡老年猕猴脑片中存在大量胞内Aβ沉积和老年斑(Aβ plaque)。这些结果与AD病人中发生的病理改变相似，AD病人脑脊液Aβ42水平降低，脑内可观察到老年斑。对这些初步筛选出来的潜在AD猕猴进行认知能力测试，CANTAB触屏快速认知能力测试和WGTA空间延迟任务测试结果均表明老年猕猴认知能力下降，且CANTAB触屏认知测试评分与脑脊液Aβ42水平、Aβ40/Aβ42比例和甲醛含量显著相关。脑组织微量活检结果表明，检测的6只老年猕猴中，有4只猕猴前额叶中存在胞内Aβ沉积。这些结果提示我们，随着老年化，猕猴很有可能自发产生类似于人类AD的病理及行为改变。AD病人的最终确诊是通过病人尸检病理结果，包括AD典型的SP和NFTs及大量的神经元丢失。根据前期筛选结果，我们将牺牲一到两只潜在AD猕猴，进行AD相关病理指标全面检测，以进一步验证目前获得的结果。这一研究的完成不仅将回答猕猴是否存在自然AD这一重要科学问题，同时有可能在国内外首次筛选出一个最接近于人类AD疾病过程的自然AD猕猴模型，为老年痴呆症机理研究、治疗和预防提供新的平台，推动我国AD研究的发展。