【摘 要】
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纳米有机金属框架材料（n MOFs）是一类新型的有机-无机杂化材料,因其具有巨大的孔隙率和结构尺寸易调节等特点,在纳米给药系统方面具有广阔的应用前景。然而,大多数n MOFs稳定性较低,缺乏靶向性,限制了其在体内的应用。同时,传统的化疗药物存在副作用大耐药性增高等问题,联合治疗成为肿瘤临床治疗研究热点。基于此,本课题以MIL-101（Fe）有机金属框架材料为基础,设计了一种p H响应型靶向纳米给药
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纳米有机金属框架材料（n MOFs）是一类新型的有机-无机杂化材料,因其具有巨大的孔隙率和结构尺寸易调节等特点,在纳米给药系统方面具有广阔的应用前景。然而,大多数n MOFs稳定性较低,缺乏靶向性,限制了其在体内的应用。同时,传统的化疗药物存在副作用大耐药性增高等问题,联合治疗成为肿瘤临床治疗研究热点。基于此,本课题以MIL-101（Fe）有机金属框架材料为基础,设计了一种p H响应型靶向纳米给药系统,用于肿瘤的化疗联合化学动力学疗法治疗。主要研究工作总结如下:（1）靶向纳米给药系统DOX/MIL-101-PLA-PEG-F3的制备及表征:通过溶剂热法合成了一种新型铁基纳米有机金属框架MIL-101（Fe）-N3,利用物理吸附法将化疗药物阿霉素（DOX）载入其孔隙中。DOX/MIL-101（Fe）-N3进一步用聚合物Alkyne-PLA-PEG功能化,用以避免药物突释和提高药物载体的生物相容性。最后,与靶向配体F3多肽缀合,使药物载体具有主动靶向特性。采用~1H NMR、FT-IR、UV、Zeta电位和PXRD对制备过程中的中间体以及最终产物进行表征,测试结果均表明已成功制备靶向纳米给药系统DOX/MIL-101-PLA-PEG-F3。（2）靶向纳米给药系统DOX/MIL-101-PLA-PEG-F3的性能探究:运用透射电子显微镜（TEM）和动态光散射仪（DLS）测定纳米载体MIL-101-PLA-PEG-F3的形貌和粒径,其粒径和平均流体动力学直径分别为130 nm和263.0±3.1 nm,形态均一,适合应用于纳米给药系统。热重分析仪（TGA）测试结果显示该纳米载体在200 oC以下具有良好的热稳定性。比表面积及孔隙度分析仪（BET）测试结果表明该纳米载体孔径适当可负载大量药物。运用紫外分光光度法（UV）检测到体外毒性羟基自由基（·OH）的产生,以及p H越低·OH的生成量越多。同时测得纳米载体的载药量（DLC）与包封率（DEE）分别为16.82%和76.67%。体外释药实验结果表明,本纳米给药系统DOX/MIL-101-PLA-PEG-F3具有p H响应释放药物的性能,这可以增加药物在肿瘤组织中的积累,降低毒副作用。（3）靶向纳米给药系统DOX/MIL-101-PLA-PEG-F3的体外生物学评价:通过细胞毒性（MTT法）和共聚焦显微镜（CLSM）实验证实本纳米给药系统具有较高的生物安全性。纳米载体加H2O2组的细胞存活率降低和毒性羟基自由基（·OH）的生成,表明化疗与化学动力学疗法联合治疗可以更有效地杀死癌细胞。靶向配体F3多肽的连接可增强肿瘤细胞对纳米载体的特异性摄取,有效地提高了纳米载体对肿瘤细胞的毒性。
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