【摘 要】
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近年来,癌症的发病率和死亡率迅速上升,导致癌症治疗失败的主要原因之一是肿瘤细胞的化疗耐药性。大量研究表明,微生物可以影响抗癌药物的药效,甚至使肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性。单独使用传统化疗药物进行肿瘤治疗表现出诸多缺点,例如:溶解性差、稳定性差、靶向性差及毒副作用强等,因此,利用正常细胞组织和肿瘤微环境的不同特征,设计和研发具有不同刺激响应性特性的纳米载体成为重要的癌症治疗手段。基于此,本论文构建
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近年来,癌症的发病率和死亡率迅速上升,导致癌症治疗失败的主要原因之一是肿瘤细胞的化疗耐药性。大量研究表明,微生物可以影响抗癌药物的药效,甚至使肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性。单独使用传统化疗药物进行肿瘤治疗表现出诸多缺点,例如:溶解性差、稳定性差、靶向性差及毒副作用强等,因此,利用正常细胞组织和肿瘤微环境的不同特征,设计和研发具有不同刺激响应性特性的纳米载体成为重要的癌症治疗手段。基于此,本论文构建了一系列兼具抗菌及抗肿瘤的多功能响应性纳米载药体系,这些纳米体系在不同外源或内源性刺激条件下响应性解离,可以同时实现抗菌和抗肿瘤的功效,从而达到抑制细菌引起的化疗耐药性的目的。（1）电荷反转两亲性载药纳米体系的构筑及抗菌和抗肿瘤性能研究。本课题将聚乙二醇（PEG）化的阳离子两亲性共聚物与阴离子透明质酸（HA）络合,在酸性环境中响应性释放阿霉素（DOX）。由于癌细胞表面过表达HA受体CD44,有效提高了癌细胞的内吞作用,减少了生物环境中非特异性反应。本体系的关键设计理念是同时包含抗菌剂季铵盐及丙烯酸正辛酯（OA）,使得纳米载药体系兼具抗菌和抗肿瘤双重功能,为克服细菌引起的肿瘤耐药性体系的构建提供了新颖的设计思路和研究基础。（2）响应性超分子纳米平台的构建及其在细菌引起的耐药结直肠癌治疗中的研究。研究表明,通过抑制肿瘤微环境中的菌群来逆转肿瘤细胞的化疗耐药性,有助于提高抗肿瘤疗效。基于此,本研究采用超支化聚缩水甘油醚（PG）作为纳米药物载体,通过引入抗菌剂月桂酸（LA）、抗肿瘤分子Ox Pt和生物相容性葫芦[7]脲（CB[7]）,构建了超分子体系PG-Pt-LA/CB[7]。在过表达精胺的CRC微环境中,Ox Pt药物发挥抗肿瘤功效。特别是,LA显示选择性抗菌活性,通过抑制F.nucleatum引起的自噬这一机理,降低了化疗药物耐药性。动物实验表明:该体系具有良好的体内生物相容性,能够逆转F.nucleatum引起的化疗耐药性,最终实现抗肿瘤治疗。该体系有望成为耐药CRC治疗中新的突破口。（3）近红外响应超分子纳米体系的构建及抗耐药结直肠癌的研究。近十几年中,光响应性控释功能被引入到纳米运载体的设计,利用光控可以实现化疗药物的特异性释放,从而避免对周围组织产生副作用。基于此,本课题在树状分子PAMAM上接枝抗菌剂LA和超分子环糊精（CD）,再与羧酸化奥沙利铂（Pt-COOH）进行正负电荷组装,然后CD与聚乙二醇化偶氮苯（Azo-PEG）通过主客体相互作用结合,最后包覆疏水上转换纳米粒子（UCNPs）,最终得到纳米载体UCNPs@Pt-COOH/PAMAM-LA-CD/Azo-PEG（PAMAM NPs）。在980 nm近红外激光照射下,核内的UCNPs可将穿透性强的近红外光激发转换成紫外/可见光,促使偶氮苯实现异构化,引发CD和Azo-PEG的解离,使纳米载体在肿瘤特定部位发挥抗菌及抗肿瘤功能,从而逆转F.nucleatum引起的细胞对化疗药物的耐药性。小鼠实验表明:该体系具有良好的体内生物相容性,并可以有效逆转F.nucleatum引起的化疗耐药性,最终成功实现了抗肿瘤治疗。这种近红外光控的智能响应性超分子组装体的构建有效克服了化疗耐药性,为克服细菌引起的耐药性提供了新思路和新方法。
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