含碳酸钙的复合药物载体制备及其口服/透皮降糖应用研究

来源 :浙江理工大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:eric_nj
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当今世界,糖尿病已成为一种十分常见的全球性疾病。国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation,IDF)的最新统计结果显示,2017年全球成年人患糖尿病人数为4.25亿人,患病率为8.8%,相当于每十一个成年人当中就有一人患有糖尿病。长期以来,皮下注射胰岛素一直是糖尿病主要的治疗方式。然而,皮下注射所带来的疼痛及其副作用使得人们把目光投向了其他非注射给药方式,各种各样的非注射给药体系得以被开发出来。其中,复合药物载体因其具有单一药物载体所不具有的特性和功能,得到了广泛关注和研究。本论文利用制备简单,生物相容性优良的碳酸钙来复合有机高分子,制备了三种不同的含碳酸钙的复合药物载体,并分别研究了其在口服及透皮给药中的应用。具体来说,主要包括以下三个部分内容:1.为了克服口服递送中存在的胰岛素吸收屏障,利用酰胺化反应合成含有肠上皮细胞靶向作用的叶酸修饰的透明质酸,通过红外(FT-IR)和核磁(1H NMR)对合成产物进行了表征。利用反相微乳液沉淀和表面包覆制备负载胰岛素的碳酸钙/透明质酸复合微粒。通过透射电镜(TEM)和动态光散射(DLS)对其形貌和粒径进行表征。该复合微粒具有较低的细胞毒性和较好的抗蛋白降解能力。此外,通过激光共聚焦显微镜(CLSM)研究了HT-29细胞对复合微粒的内吞行为。进一步通过糖尿病大鼠口服给药研究,结果表明具有较长时间的降血糖作用。2.本研究首先通过钙离子和碳酸根在聚乙烯吡咯烷酮(PVP)表面活性剂调控作用下的沉淀反应来固定吸附胰岛素分子。再采用微模板法,利用胰岛素负载的碳酸钙微粒与PVP共混所得的凝胶制备微针。研究了碳酸钙的引入对微针力学性能及溶解性的影响。结果显示,相比于纯PVP微针,CaCO3载体的引入能显著地增强微针的力学性能,降低其刺入皮肤后的溶解速率。此外,制备的复合药物载体还具有较低的细胞毒性。进一步通过激光共聚焦显微镜研究了该复合微针中胰岛素药物透皮给药递送过程。采用糖尿病大鼠活体透皮实验对微针透皮给药的降血糖作用进行了研究。3.本研究首先通过快速还原法制备具有近红外光热转化能力的铋(Bi)纳米点。然后,采用微模板法,利用铋纳米点与碳酸钙、PVP共混所得凝胶制备微针,最后,通过纳米喷雾法在微针表面喷涂月桂酸涂层。相比于CaCO3/PVP复合微针,Bi纳米点的引入使得微针可在近红外光作用下升温。特别的,当微针中Bi纳米点的质量分数为0.044%时,温度可稳定在47℃左右。进一步研究了该复合微针载体在近红外触发下的溶解过程和药物渗透过程。并研究了其在近红外光触发下的降血糖作用,结果表明该微针具有长时间的降糖效果和较高药物的利用率。
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