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在美国,非黑素性皮肤癌(nonmelanoma skincancer,NMSC)的发病率己超过一百万每年,相当于所有其他人类恶性肿瘤的总和,其中绝大多数是基底细胞癌(basal cell carcinoma,BCC)和鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)。虽然NMSC的平均治疗费用显著低于其他具有较高发病率和死亡率的肿瘤,但是大量的患者使NMSC治疗总费用高居肿瘤治疗费用排行榜的第五位,占肿瘤治疗总费用的4.5％。而且,随着发病率的不断增高,NMSC的治疗费用也在逐年提高。
我们很难得到精确的NMSC发病率数据,而且研究人群的种族性和地区性不同,发病率变化明显。尽管有这种变化,大多数的研究表明NMSC发病率在世界范围内明显升高。紫外线累积辐射量的增加是主要原因。国外和台湾地区的临床病例对照实验证实,包含遗传易感性、病毒感染、免疫抑制人群、晒床的使用、吸烟、高脂肪饮食在内的其他因素,也与皮肤BCC和/或SCC的发生发展有关。
在中国,相似的多地区、大样本、前瞻性的研究报道少见。1970—1999年,广东省中山市皮肤癌的发病率和组织学类型无明显变化;1990—1998年,香港华裔NMSC发病率呈现稳步升高趋势。在中国NMSC发病率也存在地区差异,而导致这种差异的具体原因还不清楚。目前,辽宁省NMSC的发病情况、临床特征和主要致病因素尚无系统报道。
本实验关于NMSC临床流行病学的研究分为两个部分:(1)辽宁省皮肤BCC和SCC发病趋势和临床特征的描述性研究；(2)辽宁省皮肤BCC和SCC发病危险因素的病例对照研究。通过观察皮肤BCC和SCC在辽宁省地区的临床特点,寻找可能的致病因素,为进一步的临床前瞻性研究和基础研究提供理论依据和切入点。
肿瘤的发生发展是复杂的多因素联合作用的过程。本实验对于NMSC发病机制的研究主要涉及细胞周期蛋白G2(Cyclin G2)和人表皮生长因子受体2(Humanepidermal growth factor receptor-2,HER2)在皮肤SCC组织中的表达及其相关性。
Cyclin G2不同于其他细胞周期蛋白,在增殖细胞中适度表达,S晚期/G2早期达到高峰。DNA损伤和B淋巴细胞受体介导的负反馈引起的细胞周期变化可显著上调Cyclin G2的表达。体外实验证实,Cyclin G2过表达可以显著地抑制肿瘤细胞增殖,是目前发现的唯一对细胞周期起负调节作用的细胞周期蛋白。HER2属于酪氨酸激酶受体的ErbB蛋白家族,与多种肿瘤的发生发展有关,在皮肤癌组织中高表达。皮肤SCC组织中是否存在Cyclin G2的异常表达,及Cyclin G2与HER2在皮肤SCC组织中表达的相关性研究未见报道,本实验主要通过免疫组织化学方法,对这一机制进行初步观察。
材料和方法：
1、研究对象
(1)2000—2009年,在辽宁省6所三级甲等医院和2所皮肤病专科医院就诊,并经组织病理学证实为皮肤BCC和SCC患者的临床资料。
(2)2008—2010年,在中国医科大学第一附属医院就诊,经组织病理学证实为皮肤BCC和SCC的患者为病例组；按照1:1配对原则,同时期在该家医院就诊或陪诊的健康人群为对照组。
(3)皮肤SCC组织52例,正常对照皮肤组织9例。
2、材料
羊抗人Cyclin G2多克隆抗体;兔抗人HER2多克隆抗体:即用型抗羊SP试剂盒;即用型抗兔SP试剂盒。
3、方法
(1)计算机系统和/或手工检索相关信息。
(2)采用统一的流行病学调查表,进行现场问卷调查,记录一般状况、个人史和病史等资料。
(3)免疫组织化学方法(SP法)。
4、统计分析
所有统计学分析过程均通过SPSS16.0软件完成。统计学方法主要包括t检验、卡方检验、单因素及多因素条件Logistic回归分析、方差分析等。单因素分析时P＜0.10认为有统计学意义,其余统计学方法P＜0.05认为有统计学意义。
结果：
1、皮肤BCC和SCC的描述性研究
(1)BCC:①整体特征:共纳入888例,中位年龄64岁,60岁以上患者占61.94％；男性占50.45％；绝对曝光部位(头面部、颈项部和双手)皮损占80.97％。②变化趋势分析:2000—2004年和2005—2009年两个时间段比较,患病率变化有统计学意义(X2=18.20,P＜0.01)；年龄构成比变化有统计学意义(X2=13.69,P＜0.01),即0～39岁患者比例与40岁以上患者比例变化趋势比较有统计学差异(X2=13.58,P＜0.01)。③临床特征分析:绝对曝光部位的性别构成比比较有统计学差异(X2=11.39,P＜0.01),非曝光非生殖器部位的性别构成比比较有统计学差异(X2=7.61,P＜0.01)。
(2)SCC:①整体特征:共纳入736例,中位年龄67岁,60岁以上患者占64.54％；男性占63.72％;绝对曝光部位皮损占50.95％,生殖器部位皮损&30.71％。②变化趋势分析:2000—2004年和2005—2009年两个时间段比较,患病率变化有统计学意义(X2=7.51,P＜0.01)；性别构成比变化有统计学意义(X2=5.24,P＜0.05)。③临床特征分析:0—59岁和60岁以上患者性别构成比比较有统计学差异(X2=22.63,P＜0.01)；0～59岁和60岁以上患者的发病部位构成比比较有统计学差异(X=42.56,P＜0.01)。绝对曝光部位构成比比较有统计学差异(X2=77.38,P＜0.01),相对曝光部位构成比比较无统计学差异(X2=12.84,P＜0.01),生殖器部位构成比比较有统计学差异(X2=14.16,P＜0.01)；绝对曝光部位的性别构成比比较有统计学差异(X2=14.65,P＜0.01),生殖器部位的性别构成比比较有统计学差异(X2=6.20,P＜0.05)。
2、皮肤BCC和SCC危险因素的病例对照研究
(1)一般情况:共纳入109对病例和对照,病例组含68例皮肤BCC和41例皮肤SCC。大多数皮损位于绝对曝光部位(79.8％),界限清楚(92.7％),单发(90.8％)。皮损最大直径均值为2.41±2.29 cm,所有病例均未发现转移。
(2)单因素分析:皮肤类型(P=0.079)、晒伤次数(P=0.014)、遮阳工具使用情况(P=0.006)、化学物品接触情况(P=0.013)、情绪低落(P=0.005)、癌症家族史(P=0.017)有统计学意义。
(3)多因素分析:皮肤类型(OR=2.041,P=0.018)、晒伤次数(OR=1.849,P=0.012)、使用遮阳工具(OR=0.5,P=0.003)、情绪低落(OR=1.866,P=0.006)被纳入条件Logistic回归模型。
3、Cyclin G2,HER2在皮肤SCC中的表达及临床意义
(1)Cyclin G2蛋白的表达:正常皮肤与皮肤SCC比较有统计学差异(t=2.11,P=0.04)；单发和多发比较有统计学差异(t=-2.18,P=0.03)；复发和原发比较,有统计学差异(t=-4.12,P＜0.01)；不同病理分级间比较有统计学差异(F=11.44,P＜0.01)。
(2)HER2蛋白的表达:正常皮肤与皮肤SCC比较有统计学差异(t=-5.36,P＜0.01)；复发和原发比较有统计学差异(t=-5.07,P＜0.01)。
结论：
(1)2000—2009年,辽宁省皮肤BCC患者,60岁以上患者多见,常见发病部位为绝对曝光部位(头面部、颈项部和双手);患病率呈上升趋势,以40岁以上患者增加为主;绝对曝光部位:女性＞男性,非曝光非生殖器部位:男性＞女性。辽宁省皮肤SCC患者,60岁以上男性患者多见,常见发病部位为绝对曝光部位和生殖器部位；患病率呈下降趋势,以60岁以上男性患者减少为主；0—59岁患者生殖器部位皮损多见,60岁以上患者绝对曝光部位皮损多见。
(2)辽宁省皮肤BCC和SCC的危险因素为:浅肤色、日晒伤、情绪低落;保护因素为:使用遮阳工具。
(3)Cyclin G2在皮肤SCC组织中的表达明显减少,特别是在多发、原位复发和肿瘤细胞中低分化的皮损中。HER2在皮肤SCC组织中高表达,与皮损原位复发有关。