免疫检查点阻断疗法是近年来兴起的癌症治疗领域的明星手段,但临床响应率低和严重的免疫相关不良反应限制了其进一步发展。与传统的化疗相关毒性相比,免疫治疗相关不良反应的发作较迟但病程很长。其中,肝脏是最频繁发生免疫相关不良反应的器官之一,主要症状表现为肝炎。目前临床上治疗免疫相关不良反应的手段主要是暂停免疫检查点阻断剂的使用和应用免疫抑制剂。但是,停用免疫检查点阻断剂会影响癌症患者的抗癌疗效,全身性应用免疫抑制剂亦可能会带来新的严重副作用。而间充质干细胞疗法是炎症治疗领域在近年来的新突破,间充质干细胞作为一种多能干细胞,不仅具有干细胞的特性,还具备有效的免疫调节能力,因而在临床上被用于治疗炎症。此外,当前纳米技术蓬勃发展,为解决临床难题提供了许多新思路。基于此,本论文中我们开发了一种免疫抑制性纳米粒,用于治疗肝脏中免疫相关不良反应。主要研究内容包括以下几个方面:第一章:简要概括了免疫检查点阻断疗法、免疫相关不良反应及其临床治疗方案,简要介绍了间充质干细胞疗法的进展和优缺点,以及细胞膜包被纳米粒技术。最后,对本文的选题依据和研究内容进行简单的探讨。第二章:在本章中,我们设计并制备了一种PD-L1高表达的间充质干细胞膜包被的仿生纳米粒。该纳米粒形态规则,稳定性较好,在体外对多种细胞无明显细胞毒性。第三章:PD-L1高表达的间充质干细胞膜包被的仿生纳米粒在体外展现出显著的免疫抑制能力。这种纳米粒能够抑制巨噬细胞和T细胞的活化,并降低炎性因子TNF-α、IL-6和IL-1β的分泌水平。第四章:PD-L1高表达的间充质干细胞膜包被的仿生纳米粒经静脉注射后在肝炎小鼠体内富集到肝脏部位,并对健康鼠的肝功能无显著影响,具有一定的安全性。第五章:在LPS/D-GalN诱导的肝炎模型中,PD-L1高表达的间充质干细胞膜包被的仿生纳米粒减少了肝脏中CD45阳性的淋巴细胞的浸润,抑制了巨噬细胞和T细胞的活化,降低了炎性因子TNF-α、IL-6和IL-1β的分泌水平,并部分恢复了受损的肝功能,提高了肝炎鼠的生存率。第六章:在免疫检查点阻断剂诱导的肝脏免疫相关不良反应模型中,PD-L1高表达的间充质干细胞膜包被的仿生纳米粒平息了肝脏中细胞因子风暴,减少了CD45阳性细胞的浸润,抑制了巨噬细胞和T细胞的活化。在包括心、肺、肾等其他脏器和血清中,该纳米粒也显著抑制了炎性因子TNF-α、IL-6和IL-1β的分泌。第七章:在小鼠体内,纳米粒超过一定的阈值后会富集到肿瘤组织。在本章中,我们证明了我们使用的当前剂量（2 mg/kg）,大多数富集在肝脏,在肿瘤中几乎无富集。而且,此剂量的PD-L1高表达的间充质干细胞膜包被的仿生纳米粒在缓解免疫相关不良反应的同时,不会显著影响免疫检查点阻断剂（PD-L1抗体）的抗肿瘤效率,使之能够持续应用于抗肿瘤治疗。总而言之,本文开发了一种用于免疫检查点阻断剂导致的肝炎治疗的干细胞膜包被纳米粒,其具有有效的免疫抑制特性,在体内体外均获得了卓越的抗炎疗效。这种策略显示了在临床应用中管理各种与癌症免疫疗法相关的免疫相关不良反应的巨大潜力。