【摘 要】
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[目的]孤独谱系障碍（ASD）是一组以语言和社交缺陷、重复刻板行为为核心特征的神经发育障碍性疾病,被WHO列为儿童精神病第一位,至今发病机制不清、无有效治疗方法,成为严重影响儿童健康的全球公共卫生问题。研究发现T淋巴细胞异常与ASD发病相关,免疫干预可改善ASD症状,但具体机制不清。BTBR T+Itpr3tf自闭症小鼠伴随明显的免疫异常,是研究自闭症与免疫异常关系的理想动物模型,但由于对不同年龄
【基金项目】
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国家自然科学基金（82060306）； 云南省李斌专家工作站（2019IC034）；
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[目的]孤独谱系障碍（ASD）是一组以语言和社交缺陷、重复刻板行为为核心特征的神经发育障碍性疾病,被WHO列为儿童精神病第一位,至今发病机制不清、无有效治疗方法,成为严重影响儿童健康的全球公共卫生问题。研究发现T淋巴细胞异常与ASD发病相关,免疫干预可改善ASD症状,但具体机制不清。BTBR T+Itpr3tf自闭症小鼠伴随明显的免疫异常,是研究自闭症与免疫异常关系的理想动物模型,但由于对不同年龄BTBR小鼠的免疫状况不清楚,影响了利用该模型进一步探索免疫干预策略的进一步研究。本课题探讨了不同年龄BTBR小鼠T细胞亚群及其相关炎性细胞因子变化与自闭症行为学特征的关系,为进一步阐述自闭症发病机制、寻找干预新策略提供了坚实的实验基础。[方法]随机选取4周龄、8周龄和12周龄的雄性BTBR小鼠（n=15）分成三组,与其年龄匹配的C57小鼠作为对照组（n=15）。分别通过眼眦取血,分离血浆和全血的单细胞悬液;脱颈椎处死后,取小鼠胸腺和脾脏组织,利用红细胞裂解法制备单细胞悬液,通过流式细胞技术检测小鼠胸腺、脾脏和外周血中Th1、Th2、Th17、Tc1、Tc2、Tc17、Tfh 和 Treg 细胞在不同年龄段 BTBR 小鼠和C57小鼠体内的变化,筛选出差异性表达的T细胞亚群;利用LEGENDplex多因子检测技术检测BTBR小鼠和C57小鼠血浆中IFN-γ、TNF-a、IL-2、I1-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-13、IL-17a、IL-17f 和IL-22的表达,筛选出差异性表达的细胞因子;所有小鼠均完成三箱实验、理毛实验和埋珠实验等行为评估,并分析其行为学表现和T细胞亚群及细胞因子间的相关性。[结果]1.相同年龄阶段,4周龄（p<0.001）、8周龄（p<0.001）、12周龄（p<0.05）BTBR小鼠社交时间明显减少;4周龄（p<0.05）、8周龄（p<0.001）、12周龄（p<0.001）BTBR小鼠独处时间明显增多,且随BTBR小鼠年龄增长独处偏好有加重趋势。2.相同年龄阶段,4周龄（p<0.05）、12周龄（p<0.001）BTBR小鼠理毛行为时间明显增加;8周龄（p<0.01）、12周龄（p<0.05）BTBR小鼠埋珠数量明显增加,BTBR小鼠重复刻板行为从幼年一直持续到成年。3.脾脏和外周血可以反应外周免疫情况,BTBR小鼠相较C57小鼠促炎T细胞亚群增加,抑炎T细胞减少,8周龄时BTBR小鼠T细胞亚群异常改变更明显。4.相同年龄阶段,4周龄BTBR小鼠较C57小鼠血浆IFN-γ（p<0.05）含量降低,IL-17F（p<0.01）升高;8 周龄（p<0.001）BTBR 小鼠 IL-5（p<0.05）和IL-10（p<0.05）;12 周龄 BTBR 小鼠 IL-17F（p<0.05）含量降低。[结论]1.青春期和成年期BTBR自闭症小鼠较幼年期小鼠更适合用于自闭症与免疫异常关系研究的模型。2.脾脏和外周血免疫指标均可反映BTBR自闭症小鼠的免疫状况。3.外周免疫异常激活状态提示自闭症患者可能存在自身免疫性脑炎,但大脑免疫状况究竟如何需进一步研究。
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