研究背景与研究目的：系列研究证明,脓毒症(Sepsis)是一种感染引起的严重自我损伤性的全身性炎症反应综合征(Systemic inflammatory response syndrome, SIRS),其症状由机体防御系统、而非由侵入病原体产生。最终多数病人并非死于引致脓毒症的原发感染,而是死于脓毒症引发的多器官功能障碍综合征(Multiple organ disfunction syndrome, MODS)。MODS指机体遭受严重创伤、休克、感染及外科大手术等急性损害24小时后,同时或序贯出现两个或两个以上的系统或器官功能障碍或衰竭(心血管、呼吸、神经、血液、肾脏、肝脏、消化),即急性损伤病人多个器官功能改变不能维持内环境稳定的临床综合征。临床上,各脏器功能的评估是脓毒症诊疗的重点所在,及时对症处理可有效逆转序贯性多脏器功能受累及死亡事件的发生,根本改善患儿预后。严重脓毒症患儿早期常并发心血管功能受累,但脓毒症所致心血管功能障碍早期缺乏典型临床症状,目前亦缺乏特异性生物学标志物,临床迫切需要特异的、敏感的客观指标以早期动态评估心血管功能状态。血清氨基末端B型脑钠肽(N-terminal pro brain natriuretic peptide, NT-Pro BNP)作为一个新的实验室检测指标,近年来在临床中被广泛应用于心功能的检测和心力衰竭诊断的特异性生物学标记物,研究显示,它在严重脓毒症中亦有相应改变。本研究通过对严重脓毒症患儿各脏器功能状态进行全面动态评估,探讨严重脓毒症患儿各脏器功能受累的动态变化规律、临床评估方法及其有效干预措施；并动态检测患儿血清NT-Pro BNP水平,相关分析其与患儿心功能状态及临床预后的关系,评估NT-Pro BNP作为严重脓毒症患儿早期心血管功能受累的特异性标志物的价值。研究方法：采用描述性资料病例对照研究方法,对所有病例进行个案前瞻性资料搜集,患儿入院日为起点,死亡或出院为终点。研究因素包括年龄、性别、基础疾病、原发感染部位、MODS受累脏器数目与程度、急性炎症反应标志物、病原学检测[肺炎支原体抗体(IgM to mycoplasma pneumoniae, MP-IgM)、血/胸水培养、血/尿EB病毒DNA、巨细胞病毒-DNA(Cytomegalovirus-DNA, CMV-DNA)、EB病毒抗体(抗EBV衣壳抗原抗体IgM、抗EBV早期抗原抗体IgG)]、骨髓细胞学检查、胸部高分辨率CT(High resolution computed tomography, HRCT)、头颅核磁共振弥散加权成像(Diffusion weighted imaging, DWI)等,最后录入EXCEL建立数据库进行分析。入院后即完成小儿危重病例评分(Pediatrics critical illness score, PCIS)、 Glasgow昏迷评分,即刻取外周血检测血常规,C反应蛋白(C-reactive protein, CRP),降钙素原(Procalcitonin, PCT),血沉(Erythrocyte sedimentation rate, ESR),心肌损伤标志物心肌肌钙蛋白T(Myocardial troponinT, cTnT)、磷酸肌酸激酶同工酶(Creative kinase-MB, CKMB),肌红蛋白,NT-Pro BNP,肝功,凝血五项、病原学检测[MP-IgM、血/胸水培养、血/尿EB病毒DNA、CMV-DNA、EB病毒抗体(抗EBV衣壳抗原抗体IgM、抗EBV早期抗原抗体IgG)]；取动脉血行动脉血气分析测定乳酸值(Lacticacid, Lac)、碱剩余(Base excess, BE)、动脉血氧分压(Partial pressure of oxygen in arterial blood, PaO2)、动脉血二氧化碳分压(Arterial blood carbon dioxide partial pressure))、、计算氧合指数(PaO2/FiO2);对外周血中性粒细胞绝对值(NEUT)≤0.5×109和/或血小板(Platelet, PLT)<80×109和/或血红蛋白(Hemoglobin, Hb)<70g/L者行骨髓细胞学检查；有神经系统受累症状者行脑脊液化验检查；根据病情完善心电图(Electrocardiogram, ECG)、胸部HRCT、腹部立位平片、腹部超声、超声心动图(Echocardiography, UCG)、头颅核磁共振DWI等辅助检查。2010年8月～2012年2月我院小儿重症医学科(Pediatric intensive care unit, PICU)确诊的严重脓毒症患儿113例,根据预后分为存活组和死亡组。2011年8月～2012年2月我院PICU确诊的严重脓毒症患儿32例,并随机选择32例性别、年龄匹配的儿童作为健康对照组,根据NT-Pro BNP值升高与否,分为NT-Pro BNP正常组和NT-Pro BNP升高组；根据预后分为存活组和死亡组。研究结果：1.纳入严重脓毒症患儿113例,男76例,女37例,治愈/好转91例,治愈/好转率80.53%,死亡22例,病死率19.47%。根本死亡原因有弥漫性血管内凝血(Disseminated intravascular coagulation, DIC)/重要脏器出血8例(36.36%),循环衰竭死亡8例(36.36%),脑疝/脑死亡及急性暴发性肝衰竭(Fulminant hepatic failure, FHF)各3例(13.64%)。2.113例严重脓毒症患儿中,发生心血管功能障碍55例(48.67%),造血功能障碍55例(48.67%),肝脏功能障碍54例(47.78%),呼吸功能障碍52例(46.02%),胃肠道功能障碍39例(34.51%),神经功能障碍32例(28.32%),肾脏功能障碍20例(17.70%)。3.58例(51.33%)患儿发生早期微循环功能受累,积极给予“目标指导性治疗液体复苏,无1例发生循环衰竭；55例(48.67%)患儿发生毛细血管渗漏综合征(Capillary leakage syndrome, CLS),积极给予羟乙基淀粉“堵漏”3-7d,CLS均纠正；44例患儿行骨髓细胞学检查,100%均呈现不同骨髓造血功能受累表现；91例患儿(80.53%)发生凝血功能障碍,其中Pre-DIC74例(65.49%),DIC23例(20.35%),其中致重要脏器出血死亡8例(36.36%)；发生感染相关性HLH26例(23.00%),其中骨髓细胞学检查显示组织细胞增生7例(53.85%),伴有吞噬血细胞现象5例(45.45%),7例骨髓细胞学显示组织细胞增生患儿,病原学检测均为EB病毒感染；发生ARDS/ALI/I型呼吸衰竭42例(84.62%),给予无创/有创呼吸支持,最终无1例因呼吸衰竭而死亡；肝脏功能受累还表现为低白蛋白血症71例(62.83%),APTT和/或PT明显延长40例(74.07%),急性FHF3例(5.56%)；胃肠道功能受累,年龄<1岁26例(23.01%),表现为麻痹性肠梗阻15例(57.69%)、腹膜腔内积脓6例(23.08%)、腹腔内高压9例(34.62%),全部患儿(100%)均发生喂养不耐受；年龄≥1岁13例(11.50%),表现为应激性溃疡／胃肠道出血12例(10.62%),反应性胆囊炎4例(3.54%)；27例(23.89%)诊断为肠源性脓毒症,其中10例(37.04%)存在先天性消化道发育畸形。4.与严重脓毒症患儿预后密切相关的主要危险因素有年龄≤1y(χ2=4.589,P<0.05)、存在基础疾病(χ2=10.225,P<0.05)、原发于腹腔内的感染(χ2=6.367,P<0.05),平均动脉压(Mean arterial pressure, MAP)(t=2.059, P<0.05)、毛细血管再充盈时间(t=—4.862,P<0.05)、血清Lac(t=-67.162, P<0.05)、PCT(t=-3.632, P<0.05)、PLT计数(t=0.171,P<0.05)、受累脏器数目(t=—7.018,P<0.05)、低白蛋白血症(χ2=26.675,P<0.05)、低血糖(χ2=3.934,P<0.05)等；当多脏器功能障碍时,其死亡率随着受累脏器数目的增加而显著升高(χ2=10.798,P<0.05)。5.进行NT-Pro BNP检测的32例严重脓毒症患儿中男18例,女14例；22例(76.67%)NT-Pro BNP值升高,10例(31.25%)NT-Pro BNP值正常；治愈/好转26例(治愈/好转率81.25%),死亡6例(病死率18.75%)。与健康对照组相比较,32例严重脓毒症患儿NT-Pro BNP(t=2.556, P<0.05)、cTnT(t=1.876, P<0.05). CKMB(t=1.689, P<0.05)显著升高,肌红蛋白(t=1.133,P>0.05)、左室射血分数(Left ventricle eject fraction, LVEF)(t=1.243, P>0.05)、左室舒张末期容积指数(Left ventricular end-diastolic volume index, LVEDVI)(t=1.304, P>0.05)无明显变化。6.32例严重脓毒症患儿中,死亡组与存活组相比较,NT-Pro BNP(t=2.753, P <0.05)、cTnT(t=4.8055,P<0.05)、BE(t=3.163,P<0.05)、血清Lac(t=11.060,P<0.05)、毛细血管再充盈时间(t=5.443,P<0.05)、MAP(t=1.705,P<0.05)明显高于存活组。NT-Pro BNP升高组与NT-Pro BNP正常组严重脓毒症患儿PCIS(t=3.043,P<0.05)、机械通气时间(t=2.543,P<0.05)、血管活性药物应用比例(χ2=4.351,P<0.05)、血管活性药物应用时间(t=2.343,P<0.05)、入住PICU时间(t=2.674,P<0.05)、病死率(χ2=4.542,P<0.05)比较差异有统计学意义。相关分析显示NT-Pro BNP水平与PCIS评分(r=0.321,P<0.05)、血管活性药物应用比例(r=0.542,P<0.05)、血管活性药物应用时间呈正相关(r=0.875,P<0.05),与MAP(r=-0.763,P<0.05)、病死率(r=-0.568,P<0.05)呈负相关,而CKMB与上述指标无明显相关,P>0.05。研究结论：1.严重脓毒症患儿,受累脏器的发生率依次有造血功能、心血管功能、肝脏功能、呼吸功能、胃肠道功能、神经功能、肾脏功能,目前诊疗标准中各脏器功能评估标准尚不全面,应重视各脏器功能的正确全面评估及早期预见性处理。2.严重脓毒症发生脏器功能障碍时,其死亡率随着受累脏器数目的增加而显著升高；当发生失代偿性循环衰竭、DIC/重要脏器出血、急性FHF时,预后差。3.与严重脓毒症预后密切相关的因素有年龄≤1y、存在基础疾病、原发于腹腔感染、MAP、毛细血管再充盈时间、血清Lac、PCT、PLT计数、受累脏器数目、低白蛋白血症、低血糖等。4.严重脓毒症患儿血浆NT-Pro BNP检测,可敏感特异性地提示早期心血管功能受累,并与患儿预后相关。故血浆NT-Pro BNP水平可作为严重脓毒症患儿心血管功能受累的早期特异性标志物。