目的：现阶段，各级临床医师，在众多种类调脂药物中使用最多的是他汀类药物，该类药物亦是目前血脂指南推荐的一线用药，其不仅能够抑制胆固醇生物合成过程中的限速酶-羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的生物活性，还能促使肝脏细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体的基因表达水平升高，从而减少内源性胆固醇的生成，并加速LDL及其前体的代谢。鉴于HMG-CoA还原酶催化生成甲羟戊酸的活性夜高昼低，午夜达高峰，使得胆固醇合成在夜间最为活跃，因此一些学者认为夜间服用他汀类药物的调脂效果更明显，推荐夜间服药，但迄今为止，尚缺乏大量临床证据支持这一观点。依折麦布作为目前唯一的已应用于临床的肠道胆固醇吸收抑制剂，是一种降低外源性胆固醇的新型降脂药物，其可选择性抑制肠道胆固醇转运蛋白的活性，最终使得小肠粘膜吸收的胆固醇明显减少，且实验证实其临床药效不受服药时间及所摄入食物的影响，然而对于依折麦布/辛伐他汀复方制剂目前尚缺乏不同服药时间对其临床疗效影响的研究。此外，不同服药时间对辛伐他汀或依折麦布/辛伐他汀的抗炎、稳定斑块、改善血管内皮功能等非调脂作用是否有影响尚无定论。本研究以辛伐他汀、依折麦布/辛伐他汀复方制剂为干预药物，以高脂饮食喂养的新西兰家兔为研究对象，通过不同时间喂服辛伐他汀或依折麦布/辛伐他汀复方制剂，探讨不同服药时间对家兔血脂参数、炎性因子以及血管内皮功能的影响。方法：选取健康3月龄雄性新西兰家免32只，分为对照组（1组，6只）、辛伐他汀晨起服药组（2组，7只）、辛伐他汀夜间服药组（3组，7只）、依折麦布/辛伐他汀晨起服药组（4组，6只）及依折麦布/辛伐他汀夜间服药组（5组，6只），5组动物均予以高脂饲料(普通饲料+1%胆固醇+2%猪大油)喂养。在此基础上，2、3、4、5组家兔分别接受辛伐他汀（10mg/d）晨起喂服或夜间喂服、依折麦布/辛伐他汀（5mg/10mg/d）晨起喂服或夜间喂服，共喂养8周。在实验第0周和第8周末时分别取静脉血，离心后取上层血清，检测并比较各组家兔血清TC、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）、C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、一氧化氮（NO）、内皮素-1（ET-1）水平的差异。另第8周实验结束后采用空气栓塞的方法处死家兔，取家兔主动脉远端血管组织，采用PCR法检测血管组织基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、基质金属蛋白酶抑制剂-1（TIMMP-1）基因表达水平，进而比较不同时间服药组间的差异。运用SPSS13.0对实验数据进行统计分析，本实验为完全随机设计、多个样本的计量资料，用均数±标准差（x±s）表示。对正态分布数据采用方差分析（F检验），两样本之间比较使用SNK-q检验；对非正态分布数据采用秩和检验（Kruskal-Wallis检验）。P<0.05时表示具有显著差异。结果：1不同时间喂服辛伐他汀或依折麦布/辛伐他汀对高脂诱导家兔动脉粥样硬化模型血清血脂参数的影响如下：1.1高脂饮食喂养前第0周1、2、3、4、5五组家兔血清TC浓度依次为：2.00±0.18mmol/L、1.95±0.19mmol/L、1.86±0.20mmol/L、1.90±0.11mmol/L、1.89±0.15mmol/L；血清LDL-C浓度依次为：1.21±0.29mmol/L、1.24±0.08mmol/L、1.12±0.11mmol/L、1.16±0.21mmol/L、1.09±0.13mmol/L；血清HDL-C浓度依次为：0.42±0.12mmol/L、0.43±0.08mmol/L、0.40±0.09mmol/L、0.38±0.09mmol/L、0.40±0.08mmol/L；血清TG浓度依次为：0.67±0.22mmol/L、0.64±0.11mmol/L、0.59±0.14mmol/L、0.67±0.17mmol/L、0.56±0.17mmol/L。各组TC浓度相比差异没有统计学意义（P＝0.632）；各组LDL-C浓度相比差异没有统计学意义（P＝0.458）；各组HDL-C浓度相比差异没有统计学意义（P＝0.871）；各组TG浓度相比差异没有统计学意义（P＝0.685）。1.2高脂饮食喂养8周后1.2.1五组家兔血清TC浓度依次为：18.99±1.86mmol/L、15.69±1.79mmol/L、14.72±1.39mmol/L、8.05±1.29mmol/L、8.85±1.51mmol/L。各组TC浓度较前均升高，组间差异有统计学意义（P＜0.05），4组与5组间差异没有统计学意义（P＝0.376），2组与3组间差异没有统计学意义（P＝0.287），4组、5组TC浓度低于2组、3组，且上述四组均低于1组；2组与4组间差异有统计学意义（P＜0.05），4组浓度低于2组；3组与5组间差异有统计学意义（P＜0.05），5组浓度低于3组。1.2.2五组家兔血清LDL-C浓度依次为：7.46±1.25mmol/L、5.00±1.10mmol/L、5.55±0.84mmol/L、3.19±0.63mmol/L、3.66±0.97mmol/L。各组LDL-C浓度均升高，组间差异有统计学意义（P＜0.05），4组与5组间差异没有统计学意义（P＝0.404），2组与3组间差异没有统计学意义（P＝0.331），4组、5组LDL-C浓度低于2组、3组，且上述四组均低于1组；2组与4组间差异有统计学意义（P＜0.05），4组浓度低于2组；3组与5组间差异有统计学意义（P＜0.05），5组浓度低于3组。1.2.3五组家兔血清HDL-C浓度依次为：9.75±2.39mmol/L、9.66±1.40mmol/L、8.39±1.44mmol/L、4.44±1.06mmol/L、4.85±1.34mmol/L。各组HDL-C浓度均升高，组间差异有统计学意义（P＜0.05），4组与5组间差异没有统计学意义（P＝0.651），1组、2组与3组间差异没有统计学意义（P＝0.292），4组、5组HDL-C浓度低于1组、2组、3组；2组与4组间差异有统计学意义（P＜0.05），4组浓度低于2组；3组与5组间差异有统计学意义（P＜0.05），5组浓度低于3组。1.2.4五组家兔血清TG浓度依次为：1.88±0.14mmol/L、1.40±0.13mmol/L、1.51±0.17mmol/L、0.76±0.08mmol/L、0.71±0.20mmol/L。各组TG浓度均升高，组间差异有统计学意义（P＜0.05），4组与5组间差异没有统计学意义（P＝0.568），2组与3组间差异没有统计学意义（P＝0.211），4组、5组TG浓度低于2组、3组，且上述四组均低于1组；2组与4组间差异有统计学意义（P＜0.05），4组浓度低于2组；3组与5组间差异有统计学意义（P＜0.05），5组浓度低于3组。2不同时间喂服辛伐他汀或依折麦布/辛伐他汀对高脂诱导家兔动脉粥样硬化模型血清TNF-α、CRP的影响2.1高脂饮食喂养前第0周1、2、3、4、5五组家兔血清TNF-α浓度依次为：1.05±0.15ng/mL、1.13±0.10ng/mL、1.14±0.16ng/mL、1.25±0.10ng/mL、1.20±0.15ng/mL；血清CRP浓度依次为：3.14±0.67ug/mL、3.66±0.66ug/mL、3.37±0.69ug/mL、3.61±0.60ug/mL、3.34±0.64ug/mL。各组血清TNF-α浓度差异没有统计学意义（P＝0.133）；血清CRP浓度差异没有统计学意义（P＝0.617）。2.2高脂饮食喂养8周后五组家兔血清TNF-α浓度依次为：1.44±0.05ng/mL、1.22±0.15ng/mL、1.27±0.11ng/mL、1.09±0.10ng/mL、1.16±0.18ng/mL，各组血清TNF-α浓度差异有统计学意义（P＝0.001）,2组、3组、4组、5组间差异没有统计学意义（P＝0.075），2组、3组、4组、5组TNF-α浓度均低于1组；五组家兔血清CRP浓度依次为：5.57±0.54ug/mL、4.72±1.35ug/mL、5.10±1.05ug/mL、4.09±0.51ug/mL、5.02±0.53ug/mL，各组血清CRP浓度各组间差异没有统计学意义（P＝0.091）。3不同时间喂服辛伐他汀或依折麦布/辛伐他汀对高脂诱导家兔动脉粥样硬化模型血清NO、ET-1的影响3.1高脂饮食喂养前第0周1、2、3、4、5五组家兔血清NO浓度依次为：311.39±280.90umol/L、333.00±183.40umol/L、269.20±168.98umol/L、220.84±127.66umol/L、162.56±137.63umol/L；血清ET-1浓度依次为：69.72±10.96pg/mL、61.71±13.72pg/mL、56.42±12.15pg/mL、61.68±10.74pg/mL、64.30±4.28pg/mL。各组血清NO浓度差异没有统计学意义（P＝0.498）；血清ET-1浓度差异没有统计学意义（P＝0.321）。3.2高脂饮食喂养8周后五组家兔血清NO浓度依次为：163.86±22.17umol/L、225.04±66.33umol/L、216.14±142.71umol/L、132.77±32.79umol/L、160.38±92.01umol/L，各组血清NO浓度差异没有统计学意义（P＝0.262）；五组家兔血清ET-1浓度依次为：58.00±11.67pg/mL、73.68±14.60pg/mL、67.37±7.37pg/mL、57.95±10.15pg/mL、68.04±8.83pg/mL，各组血清ET-1浓度差异没有统计学意义（P＝0.061）。4不同时间喂服辛伐他汀或依折麦布/辛伐他汀对高脂诱导家兔动脉粥样硬化模型血管组织MMP-9、TIMP-1基因表达的影响4.1高脂饮食喂养8周后五组家兔主动脉远端血管组织MMP-9基因积分吸光度比值依次为：0.98±0.01、0.59±0.09、0.77±0.05、0.32±0.10、0.49±0.08，各组兔主动脉远端血管组织MMP-9基因表达量的差异有统计学意义（P＜0.05）。其中1组基因表达量＞3组基因表达量＞2组基因表达量；1组基因表达量＞5组基因表达量＞4组基因表达量；2组基因表达量＞4组基因表达量；3组基因表达量＞5组基因表达量。4.2高脂饮食喂养8周后五组家兔主动脉远端血管组织TIMP-1基因积分吸光度比值依次为：0.36±0.01、0.21±0.01、0.31±0.01、0.16±0.02、0.21±0.00，各组兔主动脉远端血管组织TIMP-1基因表达量的差异有统计学意义（P＜0.05）。其中1组基因表达量＞3组基因表达量＞2组基因表达量；1组基因表达量＞5组基因表达量＞4组基因表达量；2组基因表达量＞4组基因表达量；3组基因表达量＞5组基因表达量。结论：1辛伐他汀可有效降低血清TC、LDL-C、TG以及TNF-α水平，但对血清HDL-C、CRP、NO以及ET-1水平影响不大；且晨起与夜间服药效果相当，即不同服药时间对上述指标的影响无显著差别。辛伐他汀可有效降低血管组织MMP-9、TIMP-1基因表达水平，且晨起与夜间服药效果有差异，提示就稳定斑块方面，晨起服药效果可能优于夜间服药。2依折麦布/辛伐他汀可有效降低血清TC、LDL-C、HDL-C、TG以及TNF-α水平，但对血清CRP、NO以及ET-1水平影响不大；且晨起与夜间服药效果相当，即不同服药时间对上述指标的影响无显著差别。依折麦布/辛伐他汀可有效降低血管组织MMP-9、TIMP-1基因表达水平，且晨起与夜间服药效果有差异，提示就稳定斑块方面，晨起服药效果可能优于夜间服药。3晨起服用依折麦布/辛伐他汀与晨起服用辛伐他汀相比，降低血清TC、LDL-C、HDL-C、TG水平及血管组织MMP-9、TIMP-1基因表达量的效果更明显，而对血清TNF-α、CRP、NO、ET-1水平的影响不显著。4夜间服用依折麦布/辛伐他汀与夜间服用辛伐他汀相比，降低血清TC、LDL-C、HDL-C、TG水平及血管组织MMP-9、TIMP-1基因表达量的效果更明显，而血清TNF-α、CRP、NO、ET-1水平的影响不显著。