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目的：研究缬沙坦氢氯噻嗪叶酸片(缬氢叶片)对高血压高同型半胱氨酸大鼠血压及靶器官的保护作用和作用机制,为缬沙坦氢氯噻嗪叶酸片的进一步开发和临床应用提供实验依据。方法：170只SD大鼠,雌雄兼用,随机取12只为正常组,其余大鼠进行两肾一夹手术(2K1C)复制肾性高血压模型,术后4-6周测量血压,将造模成功的大鼠(收缩压≥140 mmHg)按血压水平随机分为7组：模型组、缬氢1组(8+1.25mg/kg)、缬氢2组(16+2.5 mg/kg)、叶酸组(0.08 mg/kg)、缬氢叶1组(8+1.25+0.04mg/kg)、缬氢叶2组(8+1.25+0.08 mg/kg)、缬氢叶3组(16+2.5+0.08 mg/kg),每组12～15只。正常组大鼠饮用蒸馏水,其余大鼠饮用0.5%蛋氨酸水溶液,灌胃给药,每日1次,连续26周,每两周称重,根据体重调整剂量,分别测定给药前后不同时间血压。给药第4周和末次给药后,取血测定血浆同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)水平；第26周,收集大鼠24 h尿液,记录尿量,测定尿肌酐(urine creatinine, Ucr)?微量白蛋白(microalbuminuria, mAlb)、β2微球蛋白(β2-microglobulin, P2-MG);末次给药后,大鼠腹主动脉取血,测定血肌酐(serum creatinine, Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN),并计算肌酐清除率,测定血浆血栓素B2(thromboxane B2, TXB2)、6-酮-前列腺素F1α(6-ket-prostaglandinF1α, 6-K-PGF1α)、内皮素(endothelin, ET)、一氧化氮(nitric oxide, NO)、丙二醛(malondialdehyde, MDA)水平,以及超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、谷胱甘肽过氧化物(Glutathione-SH peroxydase, GSH-Px)活性；取右侧肾脏、心脏、左心室、脑组织,称重,计算脏器系数,将脏器用10%的福尔马林固定,石蜡包埋,切片、HE染色观察心、脑、肾组织病理学改变。结果：1.对大鼠体重的影响各组大鼠体重呈上升趋势,14周后体重变化趋于稳定,各组之间同性别大鼠体重无显著差异。2.对大鼠血压、血浆Hcy水平的影响与正常组大鼠比较,模型组大鼠收缩压、血浆Hcy显著升高(P<0.01)；与模型组比较,缬氢1组和缬氢2组大鼠血压明显下降,血Hcy水平有下降的趋势,但差异无显著性,叶酸组大鼠血压有下降的趋势,但差异无显著性,大鼠血Hcy水平显著降低；与缬氢组比较,对应剂量的缬氢叶组大鼠血压有进一步下降的趋势,但差异无显著性,三个缬氢叶组大鼠血Hcy水平均明显降低。3.对大鼠肾功能的影响与正常组比较,模型组大鼠Scr、BUN、p2-MG、mAlb显著升高,Ucr、Ccr显著下降(P<0.01),与模型组比较,缬氢1、2组大鼠Scr、BUN、p2-MG、mAlb明显降低,Ucr、CCr显著升高,叶酸组Scr、BUN、p2-MG、mAlb有下降的趋势,Ucr、CCr有升高趋势,但无显著性差异。与缬氢组比较,对应剂量的缬氢叶2、3组大鼠Ucr、Ccr明显升高,mAlb明显降低,β2-MG有进一步下降的趋势,缬氢叶1组Ucr、Ccr有上升趋势,mAlb、β2-MG有下降。有效改善肾功能。4.对大鼠氧化应激水平的影响与正常组比较,模型组大鼠SOD及GSH-Px活性显著降低,MDA显著升高(P<0.01),与模型组比较,缬氢1、2组大鼠血清SOD及GSH-Px活性明显上升,MDA明显下降,叶酸组MDA显著下降,SOD及GSH-Px活性有上升趋势,但无显著性差异,与缬氢组比较,对应剂量的缬氢叶组大鼠血清MDA明显下降,差异具有显著性,SOD活性明显上升,GSH-Px活性有上升趋势,但无明显差异。氧化应激水平得到了有效控制。5.对大鼠内皮及血凝状态的影响与正常组比较,模型组大鼠6-K-PG1α、NO显著下降,TXB2、 ET显著上升(P<0.01),与模型组比较,缬氢1、2组大鼠6-K-PGF1α、NO明显上升,TXB2、ET显著下降(P<0.01-0.05),叶酸组6-K-PGF1α明显上升,TXB2明显下降,NO有上升趋势,ET有下降趋势,但无显著性差异；与缬氢组比较,对应剂量的缬氢叶2、3组大鼠6-K-PGF1α、NO均明显上升(P<0.01-0.05,ET明显下降(P<0.01-0.05),TXB2有下降趋势,缬氢叶1组大鼠6-K-PGF1α、NO有上升趋势,ET、TXB2有下降趋势,但差异无显著性。内皮、血凝状态得到改善。6.对大鼠心、肾及脑组织病理组织学的影响与正常组比较,模型组大鼠肾小球体积明显增大,细胞数增多,肾小球基底膜(giomerular basement membrane,GBM)不规则增厚,小动脉和细动脉硬化,间质炎细胞浸润,大鼠心肌细胞变粗变长,细胞核肥大,肌纤维断裂,心室壁增厚,心肌壁内冠状小动脉外膜胶原异常沉积；高血压高Hcy模型组大鼠大脑皮质和髓质未出现明显病理组织学损伤,仅有部分细胞结构不完整。与模型组比较,缬氢组大鼠GBM增厚降低,系膜基质增生减少,大鼠心室壁厚度减轻,叶酸组大鼠系膜细胞增殖降低,大鼠心肌细胞部分肥大,心肌纤维化减轻。与缬氢组比较,对应剂量的缬氢叶组肾小球及肾小管结构趋于正常,心肌细胞未见明显肌纤维增粗,细胞核形态正常。药物治疗组各组大鼠脑组织病理学无明显变化。提示随着实验的进行,高血压高Hcy大鼠未出现明显脑部组织损伤。联合用药高血压高Hcy大鼠心、肾组织病理得到改善,靶器官损伤程度减轻。结论：缬沙坦氢氯噻嗪叶酸片对高血压高Hcy大鼠有明显的降压、降Hcy作用。可明显改善心、肾组织病理,减轻靶器官损伤程度,作用优于缬沙坦氢氯噻嗪、叶酸单用,其机制可能与抗氧化作用、改善内皮功能、血凝状态有关。