【摘 要】
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目的:使用超高效液相色谱与三重四级杆质谱联用技术（UPLC-QqQ-MS/MS）,针对美洛西林原料中的酰氯基因毒性杂质及舒巴坦原料中的两个溴代基因毒性杂质,分别建立灵敏度高、特异性强且准确度高的超痕量分析方法。方法:（1）使用基于规则模型和统计模型的计算机评估系统（Tox Tree及VEGA）对美洛西林及舒巴坦原料中含基因毒性警示结构的化合物进行致突变及致癌性预测,确定需要重点研究的基因毒性杂质及
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目的:使用超高效液相色谱与三重四级杆质谱联用技术（UPLC-QqQ-MS/MS）,针对美洛西林原料中的酰氯基因毒性杂质及舒巴坦原料中的两个溴代基因毒性杂质,分别建立灵敏度高、特异性强且准确度高的超痕量分析方法。方法:（1）使用基于规则模型和统计模型的计算机评估系统（Tox Tree及VEGA）对美洛西林及舒巴坦原料中含基因毒性警示结构的化合物进行致突变及致癌性预测,确定需要重点研究的基因毒性杂质及控制限度;（2）根据美洛西林中酰氯基因毒性杂质的特性,制定衍生化路线,制备衍生产物对照品,并使用LC-HRMS/MS、NMR、IR等技术进行结构及纯度确定;（3）应用Qb D理念及BBD方法分别建立及优化UPLC-QqQ-MS/MS酰氯及溴代基因毒性杂质痕量分析方法;（4）证明所开发的方法灵敏、可靠。结果:（1）计算机评估软件预测合成美洛西林时使用到的重要原料1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮,及舒巴坦杂质C和杂质D开环后形成的化合物具有致癌性及致突变性;（2）通过优化美洛西林酰氯杂质的衍生化条件,确定酰氯杂质与衍生剂甲醇在35℃下反应45min为最佳反应条件;（3）建立美洛西林酰氯基因毒性杂质的检测方法,选择C18色谱柱（2.1×100mm,2.6μm）,柱温:30℃,样品盘温度:8℃,流动相A:0.1%甲酸-水,流动相B:乙腈,流速:0.2ml/min,进样量:20μl,使用ESI+模式,碰撞能:23V,鞘气流速:23arb,喷雾温度:100℃,检测离子对:223.0 m/z→79.0 m/z;（4）建立舒巴坦溴代基因毒性杂质的检测方法,选择C18色谱柱（4.6×250mm,5μm）,样品盘温度:8℃,流动相A:0.1%甲酸-水,流动相B:乙腈,流速:1.0ml/min,进样量:20μl,使用ESI-模式,碰撞能:24V,鞘气流速:50arb,喷雾温度:216℃,SBT-C检测离子对:309.9 m/z→78.9 m/z,SBT-D检测离子对:277.9 m/z→136.9 m/z;（5）对上述方法进行考察,美洛西林酰氯基因毒性杂质的检测限和定量限分别为14ppb、20ppb,舒巴坦溴代基因毒性杂质的检测限和定量限分别为5ppb、25ppb,各项指标表明建立的方法灵敏且准确可靠。结论:本课题建立的对美洛西林中酰氯基因毒性杂质及舒巴坦中溴代基因毒性杂质痕量分析方法,灵敏度高、特异性强且准确度高,能够为美洛西林及舒巴坦原料中基因毒性杂质含量的控制提供技术支持,以及为其检测标准的制定提供有价值的参考。
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